多巴胺(dopamine

多巴胺

多巴胺（dopamine, DA）是神经系统中另一类重要的儿茶酚胺类神经递质，其含量至少占整个中枢神经系统儿茶酚胺含量的50%。

多巴胺一度被认为仅是去甲肾上腺素生物合成过程中的中间产物。1958年，瑞典药理学家Carlson首先报道纹状体内多巴胺含量极高，约占全脑多巴胺含量的70%，且和去甲肾上腺素的分布并不一致。这使人们提出设想，多巴胺可能是脑内独立存在的神经递质。60年代，人们证实帕金森病是黑质致密区多巴胺能神经元变性所致，用多巴胺的前体左旋多巴(L-DOPA)可获较好疗效，这对多巴胺的研究起了极大的推动作用。70年代中，应用放射受体结合分析方法证实体内存在着多巴胺受体，某些化合物能与其结合而产生生理效应。进入80年代后，大量实验深入分析了DA受体的亚型及其与多种生理功能和疾病的关系。80年代末至90年代初，随着分子生物学技术的发展，DA受体的不同类型得以克隆，其结构也被阐明。

第一节 多巴胺能神经元的分布及纤维联系

一、多巴胺能神经元的主要分布

采用荧光组织化学、免疫细胞和组织化学方法可以显示出多巴胺能神经元在中枢神经系统中的分布。Falck-Hillarp（1962）发现，神经元内的单胺类物质可与甲醛蒸汽反应，聚合成为异喹啉（isoquinoline）类化合物，该化合物在荧光显微镜下可发射出波长不同的荧光，神经元内的儿茶酚胺可转变成绿色荧光物，5-羟色胺可转变成黄色荧光物。运用这一方法，中枢多巴胺能神经元的胞体分布被成功定位。到目前为止，已知脑内有10个多巴胺细胞群，继去甲肾上腺素的A1 ~ A7细胞群之后，被命名为A8 ~ A17，其中A8 ~ A10细胞群分布于中脑，A11 ~ A14细胞群在丘脑，A15、A16位于端脑，A17在视网膜内（表1）。A8 ~ A10细胞群集中了约70%的DA能神经元。

表1 脑内多巴胺能神经元胞体的定位

A8 位于红核后方的网状结构内，内侧丘系外侧部的背侧

A9 位于中脑大脑脚的背内侧黑质复合体，大部分位于致密部，少部分位于网状部

A10 位于脚间核的背侧和腹侧被盖区。最吻端至内侧僵核、髓纹和缰连合内。

A11 位于下丘脑乳头丘脑束的内侧，沿第三脑室的外方，后屈束的内侧背部向尾侧入中脑

A12 位于下丘脑弓状核外侧大细胞部，可分为A12d和A12V两个亚核

A13 位于下丘脑背内侧核的背侧和暧昧带内，乳头丘脑束的腹内侧

A14 位于下丘脑室周灰质内，在室周不同位置分成两亚核，A14d位于室旁核和背内侧核之间；A14I位于下丘脑腹内侧核的内侧

A15 A15细胞群起始和A14相同，它向下丘脑后部延伸形成细胞柱，分成两个亚核群：A15d其吻端位于终纹床核的腹侧部，尾端位于前连合下方；A15V前端始于视交

叉前部，尾端伸至下丘脑的A12的外侧

A16 最吻端的细胞群，过去称为A15群，主要位于嗅球的突触小球层，在外丛状层内也有散在的细胞

A17 视网膜内近内核层的无长突细胞或丛状间细胞，有少量多巴胺能细胞分布在节细胞层、内丛状层中

二、多巴胺能神经元的纤维投射

人脑中多巴胺能神经元总数约40万，主要位于黑质致密带（substantia nigra pars compacta, A9）、腹侧被盖区（ventral tegmental area, A10）和弓状核（arcuate nucleus, A12）。

多巴胺能神经元广泛投射到端脑、间脑、脑干和脊髓。脑中有4个主要的多巴胺能神经元纤维投射通路：A9区域的胞体发出神经纤维主要投射到纹状体的尾核和壳核，形成黑质纹状体通路（nigrostriatal pathway）；A10区的胞体主要投射到边缘系统，包括伏隔核（nucleus accumbens）、前额叶皮质区（prefrontal cortex）及扣带皮质区（cingulate cortex）。这些结构及纤维联系构成了多巴胺的中脑边缘皮质系统（mesolimbocortical DA system）。丘脑弓状核和下丘脑室周区的胞体向漏斗和垂体前叶投射，形成多巴胺的结节漏斗系统（tuberoinfundibular DA system）（图2）。此外，中脑多巴胺能神经元还可下行投射到脑干和脊髓，形成下丘脊髓束。

尽管多巴胺能神经元分散在整个中枢神经系统，包括视网膜、嗅球和下丘脑，但与去甲肾上腺素能神经元相似，多巴胺能神经元也具有弥散性调节系统的特征。中脑黑质多巴胺能神经元细胞群发出的轴突投射到纹状体，形成黑质纹状体通路，主要与运动功能的控制有关，

可促进随意运动的发起。黑质多巴胺神经元的退变是发生帕金森病的主要原因。中脑腹侧被盖区细胞群的轴突支配端脑的额叶和部分边缘系统，形成中脑边缘多巴胺系统。这一复杂的投射系统可以调节情感变化和认知功能，参与中介抗精神病药物的疗效，可卡因、苯丙胺等药物可能在该区域起作用。也有证据表明该投射系统与“奖赏”系统有关，它奖励或加强某些适宜的行为。结节漏斗束释放出多巴胺影响垂体，可抑制垂体前叶释放促乳素。

第二节 多巴胺的神经化学

一、生物合成

多巴胺的生物合成过程是去甲肾上腺素合成过程的一部分，换言之，多巴胺是去甲肾上腺素合成过程中的一个中间产物，二者的生物代谢过程存在一定的相似性。

多巴胺能神经元可摄取血液中的酪氨酸进入胞浆。尽管脑内酪氨酸的浓度很高（5 ×10-5M），仅有1%左右的酪氨酸用于合成多巴胺或去甲肾上腺素。

多巴胺合成涉及的两个酶——酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）与多巴脱羧酶（dopa decarboxylase, DDC）——均在多巴胺能神经元的胞体中合成，经轴浆流运送到轴突末端，储存于膨体内以备不时之需。

酪氨酸在胞浆内被酪氨酸羟化酶催化，形成多巴。酪氨酸羟化酶催化反应需要分子氧、Fe2+和四氢喋啶（tetrahydropterine, BH4），并具有较高的底物特异性，其活力仅及多巴脱羧酶的1%−0.1%。因此，该步反应为多巴胺合成过程中的限速步骤（rate-limiting step）。酪氨酸羟化酶可以被α-甲基对位酪氨酸（α-methyl-p-tyrosine）抑制，该抑制剂可以耗竭脑内的多巴胺或去甲肾上腺素，对于多巴胺的合成尤其重要。

多巴脱羧酶可以促进胞浆内的多巴脱羧基形成多巴胺，该步反应速度为多巴生成速度的100倍，故中枢神经系统内源性的多巴含量很难检测。该酶需要磷酸吡哆醛（Vitamin B6）为辅因子，底物特异性不强，其他芳香族左旋氨基酸（如色氨酸、酪氨酸）也可作为底物被脱羧，故亦被称为L-芳香族氨基酸脱羧酶（L-aromatic amino acid decarboxylase）。某些药物，如，α-甲基多巴，可以抑制多巴脱羧酶，从而影响脑内多巴胺和去甲肾上腺素的含量，但与酪氨酸羟化酶的抑制剂相比，抑制作用较为轻微。carbidopa、benserazide等抑制剂，不易通过血脑屏障进入中枢，但可以与左旋多巴结合给药，在治疗帕金森病方面有一定作用（外周多巴增加，再进入脑内）。

通过抑制酪氨酸羟化酶可以耗竭脑内去甲肾上腺素和多巴胺。酪氨酸羟化酶的调节分