抗血管生成药物研发历程和临床应用.jsp

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肿瘤细胞的生长、 增殖、迁移、存活 信号转导通路
贝伐珠单抗精确抑制VEGF的临床效果
• 在多种肿瘤类型中的有效性1–7
– 在5个适应证中的一线和二线治疗的生存获益1–7
• 仅抑制VEGF介导的通路而不作用于“非目标”通路，不会因此产生相 关后果
– 良好的安全性，可控的不良事件6
• 持续应用贝伐珠单抗治疗至疾病进展时，可获得理想的临床效果7
• 在跨线治疗和多种方案中都可能有效且安全8
1. Hurwitz et al. NEJM 2004;350:2335–42; 2. Giantonio et al. J Clin Oncol 2007;1539–44; 3. Klencke et al. J Clin oncol 2008;26(15S):Abstract 1036;4. Sandler et al. New Engl J Med. 2006;355:2542–50; 5. Escudier et al. Lancet 2007; 370(9605):2103–11; 6. Bevacizumab SmPC 2010; 7. Saltz et al. J Clin Oncol 2008;26(12):2013–9; 8. Grothey et al. J Clin Oncol. 2008:5326–34
制剂类型 抗VEGF 抗体 抗VEGFR 抗体 作用 结合和中和游离的 VEGF 通过与受体结合阻断 VEGF 主要靶点 VEGF VEGFR-2 代表制剂 贝伐珠单抗
IMC-1121B （Ramucirumab)
VEGF Trap （AVE0005 or Aflibercept) BAY 43-9006（索拉非 尼），SU11248（舒尼 替尼）
血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素
微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用
肿瘤百度文库血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿瘤 的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭、 转移
Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971
抗血管生成药物 理论发展和临床应用
恶性肿瘤流行病学
据WHO和UICC的权威数据统计：
2009年全球新发生恶性肿瘤患者超过1000万；高达 600-700万人死于恶性肿瘤。 我国每年恶性肿瘤新发病人数约180-200万，死亡约 140-150万。
传统抗细胞增殖治疗的局限性
缺乏特异性，对正常细胞产生毒性损伤，导致严重的药物不良反应 化疗杀灭肿瘤细胞多数遵循一级动力学规律 对于“休眠”状态中的肿瘤细胞作用有限
抑制VEGF可导致现存微血管结构退化
• 在临床前模型中 VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡
（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少
1Baluk,
et al. Curr Opin Genet Dev 2005 with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004
13
抗血管生成治疗＋抗细胞增殖治疗
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管的退 化 切断肿瘤细胞 营养供给
抗血管生 成
抗细胞增 殖
抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞
可溶性VEGFR
结合和中和游离的 VEGF
VEGF, PIGF, VEGF-B
小分子TKIs
直接作用于VEGFR酪氨酸激 酶，阻断VEGFR信号传递
VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR-ß, c-kit, Flt-3
Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008
贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF
•肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子直接 作用于血管内皮细胞, 发挥中心调控作用。
– VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞 的生长，是血管形成的关键因子 – VEGF在许多肿瘤中过度表达
– VEGF刺激肿瘤血管形成
– VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
易漏和扭曲 不成熟
贝伐珠单抗: 获批的5个适应证
复发性或晚期 Japan
MCRC
MNSCLC
1st line EU
与任何化疗方案联合 1st or 2nd line EU
MCRC
MNSCLC
1st line Japan
2Reproduced
抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高， 导致传统抗肿瘤治疗疗效受限 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统 的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状 更加规则
（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞 覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。
Michi Y. et al. Oral Oncol, 2000; 36: 81-88.; Park YN et al. Arcg Pathol Lab Med, 2000; 124:1061-1065.; Zhang HT et al. Br J Cancer 2000;83:63-68.; Sheta EA et al. J Natl Cancer Inst, 2000;92:1065-1073.; Nagy JA, Vasile E, FengD, et al. J Exp Med, 2002, 196 ( 11 ) : 14972-1506.
通透性
VEGF VEGF 受体-2
–P –P
正离子通道
P– P –
抑制VEGF受体的小分子 (TKIs) (e.g. PTK-787)
PP – –
–P –P P P– – –P –P
迁移，通透性，DNA形成，生存
血管形成 淋巴血管形成
减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGF受体的信号系统
针对VEGF和VEGFR系统的各种制剂
• 首个抑制VEGF的抗血管生成药物 • 重组、人源化、单克隆抗VEGF抗体
– 93%的氨基酸序列源于人类IgG1 – 7%的氨基酸序列源于鼠类抗体 – 分子量约为149000道尔顿 贝伐珠单抗 VEGF
X
P– P – –P –P
• 精确抑制VEGF,抑制血管生成,抑制肿 瘤生长 •贝伐珠单抗的多个临床适应证已陆续 在美国或欧盟得以批准
抗VEGF的作用
Angiogenesi s
肿瘤血管退化 存活血管正常化
维持正常的且具功能的血管结构 有效改善药物的运输能力
抑制新生血管的再生
抑制肿瘤生长和转移
1. Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:14765 –70. 2. Willett CG et al Nat Med 2004;10:145–7. 3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:5565–70. 4.Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005;65:671–80. 5.Borgström P et al Cancer Res 1996;56:4032–9. 6.Borgström P et al Prostate 1998;35:1–10. 7.Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9. 8.Jain RK. Science 2005;307:58–62. 9. Warren RS et al J Clin Invest 1995;95:1789 –97.
抗癌抗生素：来自微生物， 结合DNA、自由基、金属 离子结合、膜结合等
烷化剂、铂类： 结合各个阶段的 DNA使之失活 抗代谢药：干扰 核酸/蛋白质的 合成/代谢
植物类：干扰微 管系统导致细胞 分裂增殖受阻
血管依赖性理论的提出
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
1787
1800
一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从 而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1
肿瘤血管生成非常复杂： 多种细胞和因子牵涉其中
–BMC
PDGF-B
Pericyte
C
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors Other angiogenic factors VEGF-A such as bFGF
BMC BMC
血管生成？
血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的
脉管通过出芽和生长的方式而实现。
该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。 血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。
Poon RT, Fan ST, Wong J.Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients.J Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
残存的肿瘤细 胞继续得到血 供，恢复生长
Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005
通过抑制VEGF及其受体抑制血管生成的 多种通路
抑制VEGF受体 的抗体 抑制 VEGF的抗体 @ (e.g. 贝伐珠单抗 ) 可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)
1971
里程碑的发表: Judah Folkman 提出 肿瘤生长是血管生成依赖的2
1Ferrara. 4Ferrara
Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 1983 and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989
VEGF-A
HGF TGFa EGF PDGF-A PDGF-C TGFb
SDF-1
A Tumour cells Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74, copyright 2005
B Stromal cells
VEGF在肿瘤血管形成和生长中作用 最为关键
抑制VEGF可抑制新血管系统形成
• 在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF治疗后血管再生情况
• 对照组
植入前
1天后
6天后
9天后
• 抗VEGF治疗*
植入前
1天后
6天后
9天后
Adapted from Osusky 2004. Reproduced with permission from Angiogenesis. *抗VEGF药物：SU11248（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂） Reference: Osusky KL et al. Angiogenesis. 2004;7:225-233.
VEGF参与肿瘤生长的整个过程
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin
VEGF
VEGF bFGF TGFb-1
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF
1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997