胰岛素自身免疫综合征

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• ●低血糖反应发作时采取急救措施 依据症状轻重可进食 糖类或静点高渗葡萄糖以免低血糖造成永久性脑损伤。 ●免疫抑制剂 对发作严重而频繁者，可采用免疫抑制剂 和糖皮质激素。免疫抑制剂硫唑嘌呤为6－巯基嘌呤衍生 物，本身含有－SH基，但能对IAS产生疗效引人注目。虽 有类固醇引发IAS的报道，但也被成功地应用于IAS低血糖 的治疗。 ● 血浆去除抗体法 血浆置换可使IAA减少，低血糖得到 缓解。 ● 部分胰腺切除术 早在1970年部分胰腺切除术在6例 病人身上取得成功，考虑是因为手术导致了胰岛素分泌量 减少的缘故
流行病学特点
• IAS 被列为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤之后引起自发性 低血糖的第三大原因。 • 目前为止规模最大的流行病学研究是Uchigata 等进行的 “日本IAS 流行病学特点和临床特点的回顾性研究”,当时 参与研究的医院2100 家,研究对象为自1970～1992 年10 月23 年间被诊断为低血糖而接受治疗的所有住院病人以 及已经诊断为IAS 患者,结果确诊为IAS 患者197例。其中 各个年龄组均有发病,无明显性别差异。发病的高峰年龄 为60～69 岁,在20～29 岁年龄组中女性Graves 病患者占 80 %。其他国家和地区尚未开展这方面的工作。 • 由于该病的轻症患者病程自限、重症患者误诊为胰岛素瘤 施行手术后也可治愈,以及IAA 检测技术尚未普及等等原因 的存在, IAS 很容易被漏诊和误诊,所以IAS 的患病率目前 也难以估计。
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胰岛素自身抗体
• IAA 的出现是IAS 发病的关键。已明确IAA 抗体为IgG 型多克隆抗体,从IgG1 到IgG4 分布,因病例不同而异,与胰岛素高亲和点的 亲和力弱于1 型糖尿病的IAA。 • Nakagawa等认为，若此抗体仅为IgG型， 则有助于内源性胰岛素自身抗体的诊断。 因外源性胰岛素可产生IgM型抗体。
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病例讨论：
Why?
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胰岛素自身免疫综合征
（Insulin Autoimmune Syndrome，IAS）
• 定义：是一个少见病，由日本平田正幸于 1970年首例报道并使用该名，又称平田氏 病 (Hirata 病，Hirata’s disease)，至 2007年日本、欧美及国内共报道了400例左 右。 • 特点：血中非外源性胰岛素诱导的胰岛素 自身抗体及高浓度免疫活性胰岛素所致的 自发性低血糖症。 6
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临床表现
• IAS 以反复发作的严重低血糖为主要临床特征。 开始以头痛、焦虑、饥饿感等副交感神经兴奋的 症状为主,进而血糖降低,表现出汗、震颤、心悸、 乏力、皮肤苍白等交感神经兴奋症状,若血糖进一 步下降,可导致低血糖休克或昏迷。患者发病时血 糖均< 2. 8mmol/ L ,进食或静脉输注葡萄糖水后上 述症状很快缓解,符合Whipper 三联征。多数患者 表现为夜间或清晨反复发作的空腹或餐后反应性 低血糖,类似于胰岛素瘤容易误诊。也有部分患者 出现低血糖的时间不规律,尤其病程较长、年龄较 大者,可表现为无症状性低血糖,以昏迷为首发症状, 具有潜在的生命危险。
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胰岛素与C 肽
• 国内资料显示IAS 患者做OGTT试验时无论血糖值高或低, 胰岛素和C 肽水平均明显升高,其发生机理还不清楚。低 血糖原因可能是体内产生的胰岛素自身抗体与胰岛素的结 合是可逆的,只是扩大了胰岛素的“储存池”,即胰岛素总 量增加,游离胰岛素含量正常,当胰岛素与抗体大量解离时, 则产生低血糖症状。同时存在胰岛细胞增生、肥大,低血 糖对胰岛细胞分泌胰岛素的反馈抑制作用减弱,致使血糖 低于正常时仍有内源性胰岛素分泌,这部分病人多病情严 重,需要手术切除部分胰腺。另一方面,到目前为止血浆胰 岛素含量的测定仍采用放射免疫法,免疫活性的胰岛素并 非真正意义上的生物活性胰岛素,所以IAS 发病时真胰岛素 的变构情况、与自身抗体结合与分离的发生机理还有待今 后研究。
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预后
• IAS的病程呈自限性，预后一般良好。大约 82%的病人不经任何治疗而获自然缓解。 低血糖发作频率逐渐减少，多数在一年内 消失 。
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总结
• IAS 是一种临床上少见的自身免疫性疾病, 其发病机理还未阐明,现有的研究资料提示 与某些遗传易感基因、某些药物以及自身 免疫缺陷性疾病等因素密切相关。虽然IAS 患病率低,但病情严重,在临床工作中遇到自 发性低血糖患者应注意与该病相鉴别,减少 因误诊和漏诊给患者带来的不必要损失。
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诊断标准
• 符合下列条件即可诊断: ①未使用外源胰岛素和降血糖药物而反复出 现自发性低血糖； ②血液中免疫活性胰岛素或(和) C 肽水平升 高，但需要注意IAS 可导致胰岛素的放射免 疫法测定呈假阴性表现； ③胰岛素自身免疫性抗体( IAA) 滴度明显升 高； ④注意与胰岛素瘤和轻型糖尿病相鉴别。
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发病机理
●遗传因素： HLA 抗原型 现已明确IAS 和HLA 有明确相关性。日 本学者曾先后对27 例IAS 患者和13 例因Graves 病服用他巴唑治疗而 发生IAS 患者进行了HLA 相关基因筛查,发现所有患者均携带HLA DRB130406 等位基因,因此在日本IAS被认为是一个100 %的HLA 相 关的人类自身免疫性疾病。近年来欧洲报道了2 例IAS 患者分别携带 DRB130406 和DRB130403 基因,我国仅1 例作了相关基因检测为 DRB130406阳性。在日本还有DRB130401 及DRB13 0407 阳性的个 案报道。由于DRB130403 、DRB130406 及DRB130407 三者的核苷 酸分子序列极其相似,都由HLA - II - DQA130301/DQB130302 单体携 带,所以曾有人提出DRB130403 可能是DRB130406 和DRB130407 的“祖传等位基因”,真正有致病性的是DRB130406 。这些结果提示 HLA - DRB130406 可能是IAS 发病的主要遗传易感基因。
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治疗
治疗目的主要是消除胰岛素自身抗体,纠正并预防低 血糖发作。 • 首先停用可能诱发IAS 的药物。 • 饮食治疗：IAS病人宜进低碳水化合物饮食，少食 多餐以避免低血糖反应发作，每日可进6餐，包括 晚上加餐，或2～3h进餐一次。也可在控制饮食 的同时联合阿卡波糖(拜糖苹)，奥曲肽或氯甲苯 噻嗪等针对降低内源性胰岛素分泌的治疗。
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• 某些非巯基化合物也可能诱发IAS , 如类固 醇、D860 、a - 干扰素、giclofenac sodium 及骨刺消增丸等均有报道,其发生机 理还不清楚。某些自身免疫性疾病如 Graves 病伴发IAS 最多见,其次系统性红斑 狼疮、系统性硬皮病、黑棘皮病等等也可 伴发IAS ,提示IAS 发病与机体的自身免疫 缺陷有一定关系。还有大部分IAS 患者未找 到明确诱因。
胰岛素自身免疫综合征
黄洪
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临床病例报告：
• 患者女性，82岁，腹型肥胖体型，既往有2 型糖尿病病史5+年，平时自服瑞易宁5mg qd，拜糖平50mg tid，血糖控制尚可， FBG 5~7mmol/l ， PBG 8~11mmol/l ， HbA1C 7.0%。 • 2008年12月查生化转氨酶与血脂偏高，B 超示脂肪肝，在感染科查肝炎全套阴性， 予以凯西莱保肝治疗。
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• 1周后患者复诊，述及服药后全身皮疹，痒 感明显，并频发低血糖症状，午餐前及睡 前明显，门诊当日查PBG 4.3 mmol/l，嘱 其停用凯西莱与降糖药，查F-INS、P-INS、 ICA/IAA/GADab。
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• 2周后再次复诊，当日查PBG 8.3mmol/l，1 周前检查结果回报： F-INS与P-INS均 >1000 mIU/ ， ICA/IAA/GADab均阳性。 • 1月后复诊，当日查PBG 11.6mmol/l，加用 拜糖平50mg tid控制血糖。
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●诱发因素：化学结构中含有巯基( -SH) 的药物是 导致IAS 发病的主要诱因之一。这类药物包括他 巴唑、巯基丙酮、谷胱甘肽、青霉胺、ACEI如巯 甲丙脯酸、金黄色硫葡萄糖、硝酸酯类药物等。 多数学者认为巯基( - SH) 与胰岛素的S-S 键相互 作用,使内源性胰岛素发生变构,触发免疫反应而产 生IAA。但这种变构是可逆的,一旦停用此类药物, 胰岛素抗原抗体逐渐消失,低血糖可自然缓解,这在 Graves 病应用他巴唑后发病的IAS 患者的治疗中 得到证实。
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IAA产生的可能机理
• Ito 和Nieda曾提出HLA -DRB130406 的基因产物 可将人类内源性胰岛素直接呈递给免疫T细胞产生 IAA ,但临床资料显示并非所有拥有该基因的人都 发生IAS。 • 巯基( -SH) 可直接使胰岛素空间结构发生改变而 具有了抗原性，但事实上并非所有这类患者都发 生IAS , • 以上这些结果说明IAS 发病时导致IAA 产生的因 素不止一个,可能是遗传因素和环境因素共同作用 的结果。
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辅助检查
• OGTT 试验及延时试验可诱发低血糖,多在 空腹和3h 以后出现;餐后1h、2h 血糖多升 高,可达糖耐量减低甚至糖尿病水平,容易误 诊为轻型糖尿病。同时放射免疫法测定血 浆胰岛素和C 肽水平均明显高于正常,容易 误诊为胰岛素瘤。 • 在未应用外源性胰岛素情况下,测定胰岛素 自身免疫性抗体( IAA) 滴度明显升高。HLA 抗原相关基因DRB130406 可以阳性。