多室模型

ˆ) Re Wi (Ci C i
i 1
n
2
Ci : 实测值 ˆ : 理论值 C i
SUM与Re越小，拟合越好
4. 拟合度r2判据
r
2
2 ˆ Ci (Ci Ci ) 2
C
2
i
SUM 1 2 Ci
r2值越大，拟合越好
5. AIC判据
AIC = N ln(Re) + 2P
α和β的动力学意义
C A e
t
Be
t
C=分布指数相+消除指数项
α和β分别代表两个指数项：分布相和消除项的特征； α为分布速率常数或快配置速率常数 β为消除速率常数或慢配置速率常数
分布相
消除相
参数计算
C A e t B e t
① 一般 >>，当t充分大时， A· et→0, C’ = B· et 两边取对数：lgC t lgB 2.303 根据斜率和截距求得 和B
α、 β、A、B 为混杂参数
中央室
X 0 ( k 21) t X 0 (k 21 ) t C e e Vc ( ) Vc ( )
C A e t B e t
A X 0 ( k 21) Vc ( )
B
X 0 (k 21 ) Vc ( )
一、双室模型静注给药
k12
X0 XC k10 k21 XP
dXC k 21 X P k12 X C k10 X C dt dX P k12 X C k 21 X P dt
中央室动态变化 周边室动态变化
X 0 ( k21) t X 0 (k21 ) t Xc e e
Xp


k 21X 0 t (e e t )
(k12 k21 k10 ) (k12 k21 k10 ) 2 4k21 k10 2
(k12 k21 k10 ) (k12 k21 k10 ) 2 4k21 k10 2
某二室模型药物，静脉注射100mg，测得血药浓度-时间浓度 数据：
t(h) C(mg/L)
lgC
0.25 43
1.63
0.5 32
1.51
1.0 20
1.30
1.5 14
1.15
2.0 11
1.04
4.0 6.5
0.81
8.0 2.8
0.45
12.0 1.2
0.08
16.0 0.52
-0.28
t(h) C(mg/L) lgC
停滴后血药浓度-时间关系式
C = Ret′ + Set′
k0 ( k21 )(1 eT ) R VC ( )
k0 (k21 )(1 e T ) S VC ( )
T：滴注时间；t’：停滴后时间
Css
C
分布相
滴注过 程
t
停滴后
消除相

k 21
k12 = + k21 k10
②中央室表观分布容积VC的求算
ka FX 0 (k21 ) VC (ka )( ) L
③总表观分布容积V的求算
FX 0 Vβ AUC
④半衰期的求算 吸收相半衰期 分布相半衰期
t1/ 2(a )
0.693 ka
自由度df=数据对数-参数个数P F值>F临界值 (df1-df2,df2)，则模型2优于模 型1
模型的判别不取决于药物本身，由药物
动力学数据决定，各种判据综合判别。
动力学数据处理程序：
3P87
DAS WinNonlin NONMEM
本章重点



掌握中央室和周边室的概念。掌握静脉注 射二室模型的数学形式。掌握分布速率常 数的概念；了解转运速率常数的概念。 了解静脉滴注二室模型的数学形式。了解 血管外给药二室模型的数学形式。 掌握吸收相、分布相、消除相的概念。熟 悉隔室模型的一般判别方法。
0.25 43
0.5 32
1.0 20
1.5 14
2.0 11
4.0 6.5
8.0 2.8 0.447
12.0 1.2 0.079
16.0 0.52 -0.284
C'(mg/L) 14.27 Cr(mg/L) 28.73 lgCr 1.46
13.53 18.47 1.27
12.18 7.82 0.89
lgC

2.303
t lgB
② 将曲线前相各时间点代入直线方程, 求出外推浓度值C’，以实 测浓度C减去C’,得残数浓度Cr, Cr=CC’=A· eαt,两边取对数得： lgCr t lgA ,根据斜率和截距可求得 和 A 2.303
模型参数及其他参数的求算
dX P k12 X C k21 X P dt
中央室 周边室
滴注过程血药浓度-时间关系式
k0 k10 t k10 t C e e 1 VC k10
k0 C ss Vc k10
k0 Css V
多室模型

二室模型：由中央室和周边室组成。中央室一般由血流 丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾 和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快， 能够迅速达到分布平衡；周边室一般由血流贫乏、不易 进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨 骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分 布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。一般假定 消除发生在中央室。
③根据第二残数浓度求ka和N。以第一残数线尾段直线方程 lgCr1′-t外推在第一残数曲线前相的浓度值Cr1′，用Cr1′减去残 数曲线前相相应时间点的浓度值Cr1，得到第二残数浓度Cr2 ， 方程为： Cr2 Nekat ka 取对数得：lg Cr2 t lg( N ) 2.303 根据第二残数线的斜率和截距求ka和N
4. 模型参数及其他参数的求法
①转运速度常数k12，k21及k10的求算
ka L M ka L ( ka ) M ( ka ) k21 L ka L ( ka ) M ( ka ) M ka
k10
10.97 3.03 0.48
9.87 1.13 0.05
6.48 0.02 -1.70
B=15.03(mg/L), β=0.21(h-1)
A=46.88(mg/L), α=1.842(h-1)
二、双室模型静脉滴注给药
k0 中央室 k12 k21 周边室 XP, VP
XC, VC k10
dX C k0 k21 X P (k12 k10 ) X C dt
四、隔室模型的判别
影响隔室判别的因素
①给药途径；
②药物的吸收速度；
③采样点及采样周期的时间安排；
④血药浓度测定分析方法的灵敏度等。
1. 作图法 iv
lnC
po 单室模型 双室模型
lnC
单室模型 双室模型
Байду номын сангаас
t
t
2. 残差平方和判据
2 ˆ SUM (Ci Ci ) i 1
n
3.权重残差平方和判据（W=1, 1/C, 1/C2）
t 1/2() = 0.693/ t1/2() = 0.693/ C0 = A + B = X0/Vc
AUC A
A B k21 A B k10



B
k21

k12 k21 k10
Vβ总表观分布容积，为Vc和Vp之和
X0 Cl Vβ AUC
ˆ )2 Re Wi (Ci C i
i 1 n
N = 数据组数，参数个数P = 隔室数 2
Wi：通常取1/C。
高浓度数据精密度>低浓度精密度 Wi＝1;
高浓度数据精密度与低浓度精密度相近 Wi＝1/C2
AIC越小，拟合越好；AIC判据更为常用
6. F检验
Re1 Re 2 df 2 F ( ) Re 2 df1 df 2
0.693
t1/ 2( α)

0.693
消除相半衰期
t1/ 2(β)

⑤血药浓度-时间曲线下面积AUC的求算
AUC Cdt ( Ne
⑥总体清除率
0
0
ka t
Le
t
L M N Me )dt ka
t
FX 0 Cl Vβ AUC
2. 血药浓度与时间的关系
C Ne
ka t
Le
t
Me
t
N
吸收相
L
C
分布相 消除相
M
t
3.基本参数ka， ，，N，L和M的求算步骤
①根据尾端血药浓度数据求和M。通常ka >>，又因为 α>>，因此当t充分大时， e ka t和et均趋于零，
C Ne kat Let Me t 取对数得：
参照静脉注射二室模型， 在t’时间段，用参数法计 算药动学参数
三、双室模型血管外给药
1. 数学模型
ka k12 k21
Xa
XC
k10
XP
dX a ka X a dt
dX C ka X a (k12 k10 ) X C k 21 X P dt
dX P k12 X C k21 X P dt
lg C '
C ' Me t
t lg M
由斜率和截距求出和M
2.303
②根据第一残数浓度求和L。将尾端直线外推求出曲线前相 不同时间对应的血药浓度，以实测血药浓度C减去外推浓度 值C′，得到第一残数浓度Cr1，Cr1 = Ne-kat+ Let。 通常，ka>，当t 较大时，e-kat→ 0，则上式简化为Cr1′ = Let 。取对数得： lg Cr1 ' t lg L 2.303 根据第一残数线的斜率和截距求和L