体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础(一)
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心脏电生理与临床.
（0 相）和复极构成的电位及其扩布过程相当于 ECG 的 P 波，心室除极化（0 相）和复极化 1 相形成的锋电
418
西 安 交 通 大 学 学 报（ 医 学 版 ）
第 25 卷
位及其扩布过程相当于 ECG 的 QRS 波，心房的复极 化在 ECG 的 PR 间期和 QRS 波内，心室复极 2 相的 等电位期相当于 ST 段，心室复极 3 相相当于心电图 的 T 波，心室的动作电位时程相当于 ECG 的 QT 间期 （ 图 2）。
崔长琮
（ 西安交通大学第一医院心血管内科，陕西西安 710061）
关键词：体表心电图；M 细胞；离子通道
中图分类号：R540. 41；R331. 38
文献标识码：A
文章编号：1671-8259（2004）05-0417-05
经体表描记的心电图是大量心肌细胞在时间和 空间有序的电活动的综合电图。心肌兴奋过程中，各 种离子通道相继开放和关闭，引起跨膜细胞离子流的 变化。心肌细胞产生动作电位是心脏生物电的基础， 也是理解和解释体表心电图的理论依据。心肌细胞 动作电位产生和传导过程中，心肌及其周围组织产生 一个心电场，而心脏及其周围组织为容积导电体，心 电场经过该容积导体向外传播至体表探测记录电极
外膜到心内膜 AP 时，发现心室肌中层肌细胞具有独 特的电生理特性而将其命名为 M 细胞。M 细胞的主 要电生理特性包括［1］：①M 细胞具有明显长的动作 电位时程（ APD）。其离子流基础为缓慢激活的延迟 整流钾电流（ Iks ）小 而 晚 期 钠 电 流（ Late-INa 或 INa-L ） 大。②M 细胞的 APD 具有独特而显著的慢频率依赖 性和对药物的特殊反应性，在缓慢心率下许多药物作 用于 M 细胞容易发生后除极→触发活动→折返→室 速（ VT）、室颤（ VF）。③M 细胞 AP1 相呈峰 - 切迹 圆顶形态，其离子流基础是 M 细胞复极早期较大的 Ito，也是 T 波形成和 ST 段提高的基础。 1. 2 M 细胞与心肌细胞除极复极顺序 1972 年， Burgess MJ 在正常心室复极顺序一文中提出了心室 肌细胞除极由 Endo-Epi 和复极由 Epi-Endo 的顺序。 M 细胞的研究结果进一步补充了上述概念，即心室 肌细胞的除极顺序为 Endo-M-Epi，而 AP 复极顺序为 Epi-Endo-M（ 图 3）。
1. 5 M 细胞和心电图 U 波 自从 Einthoven 1913 年记 录 U 波至今近 100 年中，U 波的产生机制及其意义仍有 许多争议，曾出现多种解释，最常见的理论是 U 波产生 于浦氏纤维的延迟复极，但浦氏纤维系统只占心室的很 少部分，其延迟复极电位似乎难以在 ECG 上显示。M 细胞复极特性与浦氏纤维相似。M 细胞占心室肌的 40% ，而且 M 细胞和 U 波均见于正常状态，故曾认为 M 细胞的延迟复极是产生 U 波的基础［2］。但是，在体心肌 TDR 由于细胞间强烈的电藕联而明显降低却不支持这 种观点。最近的研究结果仍认为浦氏纤维系统的延迟 复极是 U 波产生的基础。但是，这个假说还需在 U 波明 显的实验模型上进一步证实。许多研究显示 TdP 发生 前出现大 U 波，提示 U 波和 TdP 之间存在联系。但是，
的不同部位，再经心电图机的滤波、放大而产生一幅 完整的心电图。因此，心肌细胞电生理是临床心电图 的基础。
体表心电图（electrocardiography，ECG）已有 100 年的历史，在我国已有 50 年历史。体表心电图是综合 电图，细胞跨膜动作电位（action potential，AP）是其电 生理基础，离子流和基因调控则是其遗传学基础，ECG - 离子流 - 调控基因的对应关系（图 1）。
图 5 在 M 细胞两侧内外膜与中层形成的电位差的代数和决 定 T 波的方向和形态 Fig. 5 Direction and amplitude of T wave are predominant by the voltage differences between epicardial and M-cell Aps and between the M-cell and endocardial response. Voltage between epicardial and M-cell Aps is upright while between the M-cell and endocardial is inverted. Diagram A is the trace of control group and diagram B represents the electrical curves of Hypokalemia + dl-sotalol group. （Circulation，1998，98：1928 - 1936）
419来自百度文库
TDR）的可靠指标。他们在组织块标本，给予低钾 + dl-sotalol 则出现直立双峰 T 波（ 图 5），应用药物模拟 LQTS 的研究显示，单独给予 dl-sotalol 阻断 IKr，APD 延长的顺序为 M > Endo > Epi，心电图表现为直立 T 波伴下降支切迹（ 图 6）；单独给予 Chromanol293B 阻 断 IKs心电图亦表现为直立 T 波；同时给予不同浓度 的 dl-sotalol 阻断 IKr 和 Chromanol293B 阻断 IKs，心电 图可以表现为倒置 T、双相 T 波及三相 T 波。
图 2 心肌细胞电变化曲线与常规心电图的比较 Fig. 2 Comparison between the myocardiac action potential curves and routine ECG A：electrical activity of atrial myocytes；B：electrical activity of ventricular myocytes
动。1951 年，Woodburg 和 Weidman 应用细胞内玻璃 胞记录的动作电位和体表导联记录到的整体心电图
波形联系起来。其大致关系为：跨膜电位的心房除极
收稿日期：2004-05-24 修回日期：2004-06-25 作者简介：崔长琮（1937-），男（ 汉族），教授，博士生导师，研究方向：
图 6 正常台式液、100 µmol· L -1 dl-sotalol 灌注时内、中、外 膜心肌 AP 和跨壁 ECG Fig. 6 Action potentials of endocarium，Mid-layer myocardium， epicardium and transmural ECG of left ventricular wedge perfused with Tyrode solution or with tyrode solution plus 100 µmol·L -1 dl-sotalol
图 1 ECG、AP、离子流（ I-cur）和基因调控遗传学基础的关系示意图
Fig. 1 Illustration for relationship to body surface ECG，transmembrane action potential，ionic current and genetic foundation to gene regu-
1. 4 M 细胞与 T 波电交替 T 波电交替（ T wave alternans，TWA）是心电图中每搏间 T 波形态、幅度和 （ 或）极性的周期性改变。在 LQTS 中，TWA 是发生 TdP 的重要预测因素。TWA 在缺血性心脏病、心肌 病心力衰竭中用于识别发生恶性心律失常的高危患 者，具有重要的临床意义。但 TWA 的电生理机制目 前尚未阐明。Shimizu 和 Chinushi 在动脉灌注犬心室 组织块及在体 LQT3 模型研究中发现，在 LQT3 模型 中，加快心率发生 TWA 是继发于每搏间 M 细胞 APD 的交替变化。这种变化导致每搏间 TDR 的显著改变 而诱发 TdP 和 2 位相折返（ 图 7）。TWA 的离子机制 有多种解释，包括每搏间细胞内 Ca2 + 水平的变化、Ik 的变化、细胞外钾离子的堆积、Na + / Ca2 + 交换电流的 变化等。TWA 作为临床预测心性猝死的心电图 指 标，其电生理基础图及应用价值还需做更多的工作。
心室肌 Epi 层细胞复极结束最早相当于 T 波顶 点（ Tpeak），而 M 层细胞复极结束最晚相当于 T 波终 点（ Tend）。从这个意义上，Tpeak-Tend 是反映跨壁 复极 异 质 性（ transmural dispersion of repolarization，
5期
崔长琮. 体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础（ 一）
图 4 应用浮置玻璃微电极同步记录经冠脉灌注的左室组织 块内、中、外膜心肌跨膜动作电位和跨壁心电图 Fig. 4 Concurrent recording of the action potential of endocardium，mid-myocardium，epicardium with floating glass electrodes and transmural ECG in art perfused left ventricular wedge
第25 卷 第5 期 2004 年10 月
西 安 交 通 大 学 学 报（ 医 学 版 ） Journal of Xi'an Jiaotong University（ Medical Sciences）
7ol8 25 9o8 5 :ct8 2004
◇专家述评◇
体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础（ 一）
lation
1882 年，Burdon 和 Sanderson 等首次应用记录鼓 微电极记录离体心肌细胞跨膜动作电位（ transmem-
记录到青蛙心脏电活动即单相动作电位（ monophasic brane action potential，TAP），并于 1956 年应用浮置
action potential，MAP），反映了心肌局部细胞群电活 式玻璃微电极记录到在体心肌细胞 TAP，从而将单细
1976 年，Neher 和 Sakman 首先应用膜片钳技术 记录到细胞膜离子单通道电流，从而将通过细胞膜的 离子电流、单细胞动作电位和 ECG 波形联系起来（ 图 1、2）。近 10 年来对 LQTS 和 Brugada 综合征从临床 到分子生物学均取得了重要进展，以及具有独特电生 理特性的 M 细胞的发现，更清楚地阐明了心电图各 波段的分子生物学、离子流、动作电位基础，使我们对 心电图可以从基因水平、离子通道蛋白水平、单细胞 水平、多细胞群水平等不同层次更深入理解，尤其是 LQTS 和 Brugada 综合征分子生物学和电生理机制的 进展，显示 心 电 图 表 现 型 和 基 因 型 之 间 呈 很 好 相 关 性，对疾病的 正 确 诊 断、预 后、预 防 和 治 疗 提 供 了 依 据。Zhang Li 等人根据 ECG S-T 类型来推断基因型， 有很高 的 特 异 性 和 敏 感 性。因 此，Arthur AM 在 对 Zhang Li 等人的工作所做的题目为“ 预测 LQT 基因 型”述评中用了“ 从感知到科学”，强调了临床 ECG、 细胞电生理学和分子遗传学之间的关系。在本文中 我主要介绍 M 细胞、离子通道、LQTS 和 Brugada 综合 征的研究进展及其对心电图的贡献。 1 M 细胞的研究进展及其对临床心电图学的贡献 1. 1 M 细胞的发现及其电生理特性 1991 年，Sicourin 应用玻璃微电极技术定量测定犬心室肌从心
图 3 M 细胞电生理特性 Fig. 3 Electrophysiologic characters of M cells （ Circ Res，1991，68：1729 - 1741）
1. 3 M 细胞与心电图 T 波 心电图 T 波的历史可 以追溯到 1856 年，而直到 1913 年才由 Einthoven 记 录真正的 T 波。1998 年，Antzelevitch 和 Yan GX 等应 用浮置玻璃微电极同步记录了冠脉灌注的犬心室肌 组织块内、中、外膜心肌 AP 和跨壁 ECG（ 图 4），发现 T 波幅度、时程取决于 M 细胞内、外的电压梯度，即 ΔVM - Epi 和ΔV （ Endo-M 图 5 ），而 电 压 梯 度 的 产 生 基 础 是三层细胞 2 相、3 相复极的差异及对药物和不同病 理状态的反应性不同。
（0 相）和复极构成的电位及其扩布过程相当于 ECG 的 P 波，心室除极化（0 相）和复极化 1 相形成的锋电
418
西 安 交 通 大 学 学 报（ 医 学 版 ）
第 25 卷
位及其扩布过程相当于 ECG 的 QRS 波，心房的复极 化在 ECG 的 PR 间期和 QRS 波内，心室复极 2 相的 等电位期相当于 ST 段，心室复极 3 相相当于心电图 的 T 波，心室的动作电位时程相当于 ECG 的 QT 间期 （ 图 2）。
崔长琮
（ 西安交通大学第一医院心血管内科，陕西西安 710061）
关键词：体表心电图；M 细胞；离子通道
中图分类号：R540. 41；R331. 38
文献标识码：A
文章编号：1671-8259（2004）05-0417-05
经体表描记的心电图是大量心肌细胞在时间和 空间有序的电活动的综合电图。心肌兴奋过程中，各 种离子通道相继开放和关闭，引起跨膜细胞离子流的 变化。心肌细胞产生动作电位是心脏生物电的基础， 也是理解和解释体表心电图的理论依据。心肌细胞 动作电位产生和传导过程中，心肌及其周围组织产生 一个心电场，而心脏及其周围组织为容积导电体，心 电场经过该容积导体向外传播至体表探测记录电极
外膜到心内膜 AP 时，发现心室肌中层肌细胞具有独 特的电生理特性而将其命名为 M 细胞。M 细胞的主 要电生理特性包括［1］：①M 细胞具有明显长的动作 电位时程（ APD）。其离子流基础为缓慢激活的延迟 整流钾电流（ Iks ）小 而 晚 期 钠 电 流（ Late-INa 或 INa-L ） 大。②M 细胞的 APD 具有独特而显著的慢频率依赖 性和对药物的特殊反应性，在缓慢心率下许多药物作 用于 M 细胞容易发生后除极→触发活动→折返→室 速（ VT）、室颤（ VF）。③M 细胞 AP1 相呈峰 - 切迹 圆顶形态，其离子流基础是 M 细胞复极早期较大的 Ito，也是 T 波形成和 ST 段提高的基础。 1. 2 M 细胞与心肌细胞除极复极顺序 1972 年， Burgess MJ 在正常心室复极顺序一文中提出了心室 肌细胞除极由 Endo-Epi 和复极由 Epi-Endo 的顺序。 M 细胞的研究结果进一步补充了上述概念，即心室 肌细胞的除极顺序为 Endo-M-Epi，而 AP 复极顺序为 Epi-Endo-M（ 图 3）。
1. 5 M 细胞和心电图 U 波 自从 Einthoven 1913 年记 录 U 波至今近 100 年中，U 波的产生机制及其意义仍有 许多争议，曾出现多种解释，最常见的理论是 U 波产生 于浦氏纤维的延迟复极，但浦氏纤维系统只占心室的很 少部分，其延迟复极电位似乎难以在 ECG 上显示。M 细胞复极特性与浦氏纤维相似。M 细胞占心室肌的 40% ，而且 M 细胞和 U 波均见于正常状态，故曾认为 M 细胞的延迟复极是产生 U 波的基础［2］。但是，在体心肌 TDR 由于细胞间强烈的电藕联而明显降低却不支持这 种观点。最近的研究结果仍认为浦氏纤维系统的延迟 复极是 U 波产生的基础。但是，这个假说还需在 U 波明 显的实验模型上进一步证实。许多研究显示 TdP 发生 前出现大 U 波，提示 U 波和 TdP 之间存在联系。但是，
的不同部位，再经心电图机的滤波、放大而产生一幅 完整的心电图。因此，心肌细胞电生理是临床心电图 的基础。
体表心电图（electrocardiography，ECG）已有 100 年的历史，在我国已有 50 年历史。体表心电图是综合 电图，细胞跨膜动作电位（action potential，AP）是其电 生理基础，离子流和基因调控则是其遗传学基础，ECG - 离子流 - 调控基因的对应关系（图 1）。
图 5 在 M 细胞两侧内外膜与中层形成的电位差的代数和决 定 T 波的方向和形态 Fig. 5 Direction and amplitude of T wave are predominant by the voltage differences between epicardial and M-cell Aps and between the M-cell and endocardial response. Voltage between epicardial and M-cell Aps is upright while between the M-cell and endocardial is inverted. Diagram A is the trace of control group and diagram B represents the electrical curves of Hypokalemia + dl-sotalol group. （Circulation，1998，98：1928 - 1936）
419来自百度文库
TDR）的可靠指标。他们在组织块标本，给予低钾 + dl-sotalol 则出现直立双峰 T 波（ 图 5），应用药物模拟 LQTS 的研究显示，单独给予 dl-sotalol 阻断 IKr，APD 延长的顺序为 M > Endo > Epi，心电图表现为直立 T 波伴下降支切迹（ 图 6）；单独给予 Chromanol293B 阻 断 IKs心电图亦表现为直立 T 波；同时给予不同浓度 的 dl-sotalol 阻断 IKr 和 Chromanol293B 阻断 IKs，心电 图可以表现为倒置 T、双相 T 波及三相 T 波。
图 2 心肌细胞电变化曲线与常规心电图的比较 Fig. 2 Comparison between the myocardiac action potential curves and routine ECG A：electrical activity of atrial myocytes；B：electrical activity of ventricular myocytes
动。1951 年，Woodburg 和 Weidman 应用细胞内玻璃 胞记录的动作电位和体表导联记录到的整体心电图
波形联系起来。其大致关系为：跨膜电位的心房除极
收稿日期：2004-05-24 修回日期：2004-06-25 作者简介：崔长琮（1937-），男（ 汉族），教授，博士生导师，研究方向：
图 6 正常台式液、100 µmol· L -1 dl-sotalol 灌注时内、中、外 膜心肌 AP 和跨壁 ECG Fig. 6 Action potentials of endocarium，Mid-layer myocardium， epicardium and transmural ECG of left ventricular wedge perfused with Tyrode solution or with tyrode solution plus 100 µmol·L -1 dl-sotalol
图 1 ECG、AP、离子流（ I-cur）和基因调控遗传学基础的关系示意图
Fig. 1 Illustration for relationship to body surface ECG，transmembrane action potential，ionic current and genetic foundation to gene regu-
1. 4 M 细胞与 T 波电交替 T 波电交替（ T wave alternans，TWA）是心电图中每搏间 T 波形态、幅度和 （ 或）极性的周期性改变。在 LQTS 中，TWA 是发生 TdP 的重要预测因素。TWA 在缺血性心脏病、心肌 病心力衰竭中用于识别发生恶性心律失常的高危患 者，具有重要的临床意义。但 TWA 的电生理机制目 前尚未阐明。Shimizu 和 Chinushi 在动脉灌注犬心室 组织块及在体 LQT3 模型研究中发现，在 LQT3 模型 中，加快心率发生 TWA 是继发于每搏间 M 细胞 APD 的交替变化。这种变化导致每搏间 TDR 的显著改变 而诱发 TdP 和 2 位相折返（ 图 7）。TWA 的离子机制 有多种解释，包括每搏间细胞内 Ca2 + 水平的变化、Ik 的变化、细胞外钾离子的堆积、Na + / Ca2 + 交换电流的 变化等。TWA 作为临床预测心性猝死的心电图 指 标，其电生理基础图及应用价值还需做更多的工作。
心室肌 Epi 层细胞复极结束最早相当于 T 波顶 点（ Tpeak），而 M 层细胞复极结束最晚相当于 T 波终 点（ Tend）。从这个意义上，Tpeak-Tend 是反映跨壁 复极 异 质 性（ transmural dispersion of repolarization，
5期
崔长琮. 体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础（ 一）
图 4 应用浮置玻璃微电极同步记录经冠脉灌注的左室组织 块内、中、外膜心肌跨膜动作电位和跨壁心电图 Fig. 4 Concurrent recording of the action potential of endocardium，mid-myocardium，epicardium with floating glass electrodes and transmural ECG in art perfused left ventricular wedge
第25 卷 第5 期 2004 年10 月
西 安 交 通 大 学 学 报（ 医 学 版 ） Journal of Xi'an Jiaotong University（ Medical Sciences）
7ol8 25 9o8 5 :ct8 2004
◇专家述评◇
体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础（ 一）
lation
1882 年，Burdon 和 Sanderson 等首次应用记录鼓 微电极记录离体心肌细胞跨膜动作电位（ transmem-
记录到青蛙心脏电活动即单相动作电位（ monophasic brane action potential，TAP），并于 1956 年应用浮置
action potential，MAP），反映了心肌局部细胞群电活 式玻璃微电极记录到在体心肌细胞 TAP，从而将单细
1976 年，Neher 和 Sakman 首先应用膜片钳技术 记录到细胞膜离子单通道电流，从而将通过细胞膜的 离子电流、单细胞动作电位和 ECG 波形联系起来（ 图 1、2）。近 10 年来对 LQTS 和 Brugada 综合征从临床 到分子生物学均取得了重要进展，以及具有独特电生 理特性的 M 细胞的发现，更清楚地阐明了心电图各 波段的分子生物学、离子流、动作电位基础，使我们对 心电图可以从基因水平、离子通道蛋白水平、单细胞 水平、多细胞群水平等不同层次更深入理解，尤其是 LQTS 和 Brugada 综合征分子生物学和电生理机制的 进展，显示 心 电 图 表 现 型 和 基 因 型 之 间 呈 很 好 相 关 性，对疾病的 正 确 诊 断、预 后、预 防 和 治 疗 提 供 了 依 据。Zhang Li 等人根据 ECG S-T 类型来推断基因型， 有很高 的 特 异 性 和 敏 感 性。因 此，Arthur AM 在 对 Zhang Li 等人的工作所做的题目为“ 预测 LQT 基因 型”述评中用了“ 从感知到科学”，强调了临床 ECG、 细胞电生理学和分子遗传学之间的关系。在本文中 我主要介绍 M 细胞、离子通道、LQTS 和 Brugada 综合 征的研究进展及其对心电图的贡献。 1 M 细胞的研究进展及其对临床心电图学的贡献 1. 1 M 细胞的发现及其电生理特性 1991 年，Sicourin 应用玻璃微电极技术定量测定犬心室肌从心
图 3 M 细胞电生理特性 Fig. 3 Electrophysiologic characters of M cells （ Circ Res，1991，68：1729 - 1741）
1. 3 M 细胞与心电图 T 波 心电图 T 波的历史可 以追溯到 1856 年，而直到 1913 年才由 Einthoven 记 录真正的 T 波。1998 年，Antzelevitch 和 Yan GX 等应 用浮置玻璃微电极同步记录了冠脉灌注的犬心室肌 组织块内、中、外膜心肌 AP 和跨壁 ECG（ 图 4），发现 T 波幅度、时程取决于 M 细胞内、外的电压梯度，即 ΔVM - Epi 和ΔV （ Endo-M 图 5 ），而 电 压 梯 度 的 产 生 基 础 是三层细胞 2 相、3 相复极的差异及对药物和不同病 理状态的反应性不同。