食管和贲门癌癌变多阶段演进机制_王立东

〖高端述评

〗

王立东,男,河南省获嘉县人。郑州大学教授,博士生导师;河南省高校特

聘教授;河南省食管癌重点开放实验室主任;中国抗癌协会食管癌专业委员会常委,中国抗癌协会食管癌病因专业委员会副主任;国家杰出青年科学基金获得者,民盟河南省委副主委;全国政协委员。1985年至今一直从事河南食管癌高发区现场研究和食管贲门癌癌变机制和防治研究,在食管和贲门癌癌变早期分子机制研究方面做出了一定的贡献。系统阐明p53-Rb 系统在河南食管癌和贲门癌癌变多阶段演进过程中的变化特征和规律;发现高发区人群存在O 6

-烷基鸟嘌呤-DNA 烷基转移酶多态变体;提出p53-Rb 系统变化和AG T 多态改变是食管癌变和高易感性的重要分子机制;建立了食管癌前病变细胞增生评价指标和定量分析方法。

初步建立了高危人群筛查和早期诊断的血清学指标和方法。这些研究在一定程度上揭示了食管癌

变早期的分子基础,具有重要临床应用价值。已发表中、英文论文和文摘430篇。其中SCI 论文57篇,发表在19种SCI 源国际肿瘤相关核心杂志上,主要论文被国际学术刊物引用1080次,单篇论文被引用最高次数为113次(Wang LD ,e t al ,Cancer Research ,1993),主要论文还被美国《Sur -g ical Patholo gy 》等5部医学专著所引用,其中1部为美国医学教科书。被国际消化病年鉴(1997)全文收录1篇。18次被国际肿瘤学术会议以及美国、加拿大、法国、荷兰、香港和台湾等地学术机构特邀作有关食管和贲门癌癌变机制研究报告。被美国Evidence -based Oncology 杂志特邀撰写专家评论文章。担任《临床实验病理杂志》与《中华肿瘤防治杂志》等6部医学期刊的编委,被邀请为《Int J Cance r 》、《Cancer 》、《Carcino genesis 》和《Cancer Epidemio l Bioma rkers Prev 》杂志评审论文。获得河南省科技进步一等奖和香港Croucher Foundatio n 基金访问奖各1项。主持国家杰出青年科学基金和美国NCI 等20余项科研项目。1995年至今已培养68名研究生(其中博士23名,硕士45名)。被国务院授予国家有突出贡献专家称号(政府津贴)。

食管和贲门癌癌变多阶段演进机制

王立东

郑州大学医学实验中心癌症研究室河南省食管癌重点开放实验室,河南郑州450052

Mech anisms of h uma n esopha geal an d gastric cardia m ultistage carcimegenesis

WAN G Li -dong

Henan K ey L aboratory f or Esop hagea l Cancer ,Laboratory f or Cancer Research ,Ex perimental Center f or Medicine ,College of Medicine ,Z hengz hou University ,Z hengz hou 450052,P.R.China

食管和贲门上皮癌变是一个多阶段、进行性演进过程。上皮细胞增生异常是食管和贲门癌易患人群最早期变化特征。食管上皮细胞增生异常的形态表现为基底细胞过度增生(basal cell hy perplasia ,BCH )、间变(dysplasia ,DYS )和原位癌(carcinoma in situ ,CIS );贲门上皮细胞增生异常的形态学表现为慢性萎缩性胃炎(chronic atro phic g astritis ,CAG )、DYS 、肠上皮化生(intestinal metaplasia ,IM )和CIS 。这些病变被认为是食管和贲门的癌前病变

[1-3]

。在高发区人

群普查和随访观察中发现,从极早期轻度癌前病变到早期癌,需要5～10年时间

[4-7]

。

食管和贲门癌前病变突出的临床特征是其双向发

展不稳定特性,即其可向癌的方向持续发展,也可以停留在某一阶段多年不变,甚至可以退回到正常状态[4]。很显然,单纯从形态学角度,难以解释这种现象。食管和贲门上皮癌变多阶段演进机制研究的特点、目的和意义在于通过对高发区现场无症状人群(≥35岁)普查,以及定期重复检查和随访,积累同一个体、不同阶

段、不同程度食管和贲门上皮癌变多阶段自然演进病变资料库,利用现代分子生物技术,阐明上皮癌变多阶段演进过程中,各级癌前病变的分子变化特征和规律,及其与形态学变化的关系,确定导致轻度病变持续向癌的方向发生、发展的关键分子因素,以及癌前病变双向发展不稳定特性的分子机制,并从中筛选和建立用于高危人群检测、早期诊断和判断预后的敏感、特异的生物标志物,同时也为进一步探索新的治疗(生物)手段奠定重要的基础[8]。

1　研究现状

1.1　食管和贲门癌前病变

食管和贲门癌前病变的概念来自对高发区人群大规模普查、重复检查和随访,以及手术标本癌旁观察和动物实验研究。在形态学上,高发区无症状、非癌患者食管上皮各级癌前病变与食管癌患者癌旁组织中的“癌前病变”以及亚硝胺诱发的大鼠食管癌模型中的各级癌前病变均十分相似

[9,10]

。值得指出的是,这些形

态学相似的癌前病变,其分子变化并不完全相同。典型的例子是,人食管癌前病变p53蛋白表达阳性率远高于亚硝胺诱发的大鼠食管癌前病变,而亚硝胺诱发的大鼠食管癌和癌前病变组织中Ras 基因变化显著;但人食管变化极轻,甚至无明显改变[11-13]。这些结果提示,利用“组织型”和“基因型”综合评价癌前病变具有重要理论意义,这些分子差异可能正是导致轻度癌前病变持续向癌的方向发展的关键因素。与食管癌前病变的研究报道相反,有关贲门癌前病变的研究报道甚少。由于贲门癌与食管癌有相似的临床症状,过去一直将贲门癌归入食管癌中[3]

。近年又将贲门癌归入胃癌中。有关贲门癌前病变的描述,多沿用远端胃癌的概念。很显然,有关贲门癌前病变及其分子变化特征尚需更多的研究来证实。

食管和贲门癌癌旁组织中不同程度的多灶性癌前病变十分常见,提示二者均呈多中心发生[14];甚至还可以观察到这些病变与早期癌连续发展的过程。手术标本整体组织大切片非常有利于观察食管和贲门癌癌变多阶段演进的分子变化和形态特征之间的关系。研究发现,癌旁组织和无症状人群普查所发现的癌前病变的分子变化无明显差异[15]。考虑到无症状人群癌前病变获取比较困难,系统研究同一个体癌组织和癌旁各级癌前病变组织的分子变化差异,具有重要意义。1.2　多阶段演进的组织学发生模式

作者结合人群普查和随访,并在数代学者研究的基础上,将食管和贲门癌癌变多阶段演进的组织学发生模式总结如下(图1)。需要强调的是:1)在西方国家食管癌组织学类型中,原发食管腺癌和鳞癌几乎各

占一半,反流性食管炎 Barrett ’s 食管 DYS CIS

→食管腺癌的发生模式是西方国家食管癌变的常见类型。然而,在中国人食管癌中,鳞癌几乎占95%,原发性食管腺癌的发生率很低。中国食管癌高发区反流性食管炎发生率为6%(西方国家为14%～16%),而Barrett ’s 食管检出率(人群普查)仅占0.5%～2%,这些差异的机制尚不清楚,不同的饮食习惯、肥胖和遗传因素等可能起一定的作用[16]。2)西方国家近年食管贲门交界部腺癌发生率呈显著上升趋势,是所有人类恶性肿瘤中增长速度最快的一种[17]。由此,食管原发性腺癌、食管贲门交界部腺癌和Barrett ’s 食管引发的腺癌和贲门癌及其相互关系等逐渐引起众多学者的关注。中国人食管贲门交界部的腺癌主要起源于贲门,即以单纯贲门癌为主。3)肠上皮化生是西方国家食管贲门交界部腺癌的重要癌前病变,几乎占100%,Barrett ’s 食管以Ⅱ型为主;而中国人贲门部IM 发生率为30%,Ⅰ型占65%,而胃远端肿瘤IM 以Ⅲ型为主[18]。这些结果进一步提示,中国人贲门癌是一种独立的疾病。

A :食管鳞癌和腺癌组织学发生模式;

B :贲门腺癌组织学发生模式。

图1　食管和贲门癌癌变多阶段演进的组织学发生模式

1.3　多阶段演进的分子学发生模式

实验室对食管各级癌前病变和癌组织的多种蛋白表达变化的研究结果提示,在食管和贲门上皮癌变多阶段演进过程中,发生许多不同的分子改变,而且与病变程度有关。其中,p53-Rb 系统(p16、p15、p14、Rb 、p53、cy clin D1和p21WA F1等)变化频率最高[19]。这些结果在一定程度上揭示了食管和贲门癌癌变多阶段演进的分子基础,但这些变化的生物学意义尚需更多的研究来阐明。

1.4　临床应用

因为食管和贲门癌癌变多阶段演进分子机制尚不十分清楚,限制了临床应用。到目前为止,尚无一种分子指标或综合指标可以代替传统病理诊断的地位。而高危人群筛查和早期诊断仍然依赖于人群内镜或拉网普查、黏膜活检、组织病理学和细胞学检查。

2　存在的问题

2.1　生物样本资料库