先导化合物优化方法
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生物活性－含激动和拮抗
Ariens提出非经典电子等排：外围电子数目 不同，但在许多类型化合物中相互替换，可 能导致相同生理作用或拮抗作用的基团或结 构部分。
1974年，Hansch提出凡是在同一标准测试系 统中能引起相同生化或药理作用的化合物均 成为生物电子等排体。
注:概念范围最大，不包含拮抗，未被普遍接 受
1概念的提出和发展
1919年，Langmuir提出：凡具有相同数目的 原子和相等数目电子，并且电子排列的状况 也相同的原子团（离子）或分子成为电子等 排体。
如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和 NCO－ ， NO3－和CO32－
Langmuir根据其电子等排的概念预言有机化 合物中重氮甲烷与乙烯酮（当时均为未知物） 将具有相似的性质，后来为实验所证实。
1916年，Hinsberg提出环等价部分概念：当 以芳香环以环的等价部分相互替代，不会显 著改变理化性质，如-S-和-CH=CH-，-N=和CH=等；如苯、噻吩和吡啶
Huchel将此概念推广，认为甲基、亚甲基和 次甲基可与F、O、N相互替换。
1925年，Grimm综合Hinsberg和Huchel，提 出“氢化物置换规律”。
此后，定义几经扩大，至Friedman把这种规 律应用到化合物的结构与生物活性的关系上， 提出了生物电子等排原理。
该原理在药物的结构改造和药物设计中不断 取得成功，成为在药物化学少有的几个成熟 概念中长盛不衰的规律。
J. Med. Chem.中1981～1987年有关药物设 计的1846篇论文中有269篇应用了生物电子 等排原理，占14.6%。
Burger认为Hansch的定义更适合酶，不适合 离体组织或整体动物，因为后两者测得活性 受到影响因素太多，如吸收和代谢。
Burger认为具有几乎相同的分子形状和体积， 大致相同的电子分布和具有相似物理性质 （例如疏水性）的化合物和基团为生物电子 等排体。
2 经典的电子等排
一价
二价
三价
生物半衰期延长
甲苯磺丁脲－降血糖药
氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半 衰期延长
H3C
SO2NHCONHC4H9
Cl
SO2NHCONHC4H9
原因：甲基在体内易代谢
变成拮抗剂
维生素B2（核黄素） 7,8-二氯核黄素－核黄素的拮抗剂
OHOHOHOH
OHOHOHOH
CH2CHCHale Waihona Puke BaiduCHCH2
四价 环内等价
F- Cl,
-O-
Br, I
HO-, SH-
-S-
-N=
=C+= -CH=CH-
-P=
=N+=
-S-
H2NCH3-
-Se-TeCH2-NH-
-As= -Sb= -CH=
=P+= =As+= =Sb+=
-O-NH-CH= -NH=
一价
除F有些例外。其它替换后，生物活性是相似的。 抗过敏药物苯海拉明(抗过敏作用随卤原子的原子量
CH2CHCHCHCH2
H3C
NNO
Cl
NNO
NH
H3C
N
NH
Cl
N
O
O
原因：8-甲基是与蛋白质的共价作用点，氯
原子取代后失去该功能
6-二甲氨基-9-取代苄基-9H-嘌呤活性相同
N
N
N
R NN
R=NH2, OH
苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮 类化合物具有胸苷合成 酶抑制作用
前四个化合物的酶抑制活性随取 代基的疏水参数降低而降低； OH和NH2与H相比，可能多了氢 键作用而不符合规律。
X O
X Cl CH3
IC50
π
0.025
0.71
0.178
0.56
N
OH
0.48
-0.67
XN
NH2
0.63
-1.23
H
1.08
0.00
维生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同， 原因是体内均转化为吡哆醛（X=CHO)再参 与生化反应。
X HO
H3C N
CH2OH X=CH2OH, CH2NH2, CHO
氢化物置换规律
Hydride displacement law:在周期表第Ⅳ主族 起，任何一种元素当与一个或数个氢原子结 合形成分子或原子团成为假原子pseudoatom。
同一元素与不同数目氢原子结合形成的假原 子，在性质上有差别。但是这个元素与几个 氢结合形成的假原子的性质就和比这个原子 高几个族的那个元素的性质相似。－外层电 子数目相同
第五章 先导化合物的优化方法
生物电子等排原理 药物结构的同系效应 环结构的变换 挛药
一 生物电子等排原理
概念的提出和发展 经典电子等排体 非经典电子等排体
引子
在研究化合物结构与反应活性关系的过程中， Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的 性质相似，从而提出电子等排（isoster）概 念.
增大而增强）
X=H， pA2=8.00
X
F,
8.51
Cl
8.65
Br
8.95
CHOCH2CH2N(CH3)2
一般，卤素替代氢可增大亲脂性； 注意：F在脂肪族取代却降低亲脂性
OH和NH2的物化参数相似 Cl和CH3疏水性和立体参数相似，电性参数
有些差别
置换后生物活性无一定规律，例如:
1932年，Erlenmeyer进一步扩大，提出：凡 原子、离子、或分子的外围电子（peripheral layer of electron)数目相等者为电子等排体。
1951年，Friedman提出了生物电子等排体概 念。
Bioisoster:凡符合最广泛的Erlenmeyer电子 等排定义，并具有相似生物活性的化合物均 为电子等排体。
氢化物置换规律
4
5
6
7
8
8
=C=
-N=
-O-
F-
Ne
Na+
-CH= -NH-
HO-
HF
-CH2-
H2NCH3-
H2O H3N CH4
H3O+ NH4+
随着概念的扩大，电子等排体的相似性变小， 如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm 应该电子等排体，但是化学性质却不相同， 只在某些物理性质相似。
奥索仿和奥索卡因－活性相似，局部麻醉药
HO H2N
COOCH3
H2N HO
COOCH3
α-甲基去甲肾上腺素侧链上的-OH和-NH2互 换后的化合物没有升压作用，可能原因是局 麻药的受体特异性低，而肾上腺素能受体的 特异性高。
HO HO
HH C C NH2 OH CH3
Ariens提出非经典电子等排：外围电子数目 不同，但在许多类型化合物中相互替换，可 能导致相同生理作用或拮抗作用的基团或结 构部分。
1974年，Hansch提出凡是在同一标准测试系 统中能引起相同生化或药理作用的化合物均 成为生物电子等排体。
注:概念范围最大，不包含拮抗，未被普遍接 受
1概念的提出和发展
1919年，Langmuir提出：凡具有相同数目的 原子和相等数目电子，并且电子排列的状况 也相同的原子团（离子）或分子成为电子等 排体。
如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和 NCO－ ， NO3－和CO32－
Langmuir根据其电子等排的概念预言有机化 合物中重氮甲烷与乙烯酮（当时均为未知物） 将具有相似的性质，后来为实验所证实。
1916年，Hinsberg提出环等价部分概念：当 以芳香环以环的等价部分相互替代，不会显 著改变理化性质，如-S-和-CH=CH-，-N=和CH=等；如苯、噻吩和吡啶
Huchel将此概念推广，认为甲基、亚甲基和 次甲基可与F、O、N相互替换。
1925年，Grimm综合Hinsberg和Huchel，提 出“氢化物置换规律”。
此后，定义几经扩大，至Friedman把这种规 律应用到化合物的结构与生物活性的关系上， 提出了生物电子等排原理。
该原理在药物的结构改造和药物设计中不断 取得成功，成为在药物化学少有的几个成熟 概念中长盛不衰的规律。
J. Med. Chem.中1981～1987年有关药物设 计的1846篇论文中有269篇应用了生物电子 等排原理，占14.6%。
Burger认为Hansch的定义更适合酶，不适合 离体组织或整体动物，因为后两者测得活性 受到影响因素太多，如吸收和代谢。
Burger认为具有几乎相同的分子形状和体积， 大致相同的电子分布和具有相似物理性质 （例如疏水性）的化合物和基团为生物电子 等排体。
2 经典的电子等排
一价
二价
三价
生物半衰期延长
甲苯磺丁脲－降血糖药
氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半 衰期延长
H3C
SO2NHCONHC4H9
Cl
SO2NHCONHC4H9
原因：甲基在体内易代谢
变成拮抗剂
维生素B2（核黄素） 7,8-二氯核黄素－核黄素的拮抗剂
OHOHOHOH
OHOHOHOH
CH2CHCHale Waihona Puke BaiduCHCH2
四价 环内等价
F- Cl,
-O-
Br, I
HO-, SH-
-S-
-N=
=C+= -CH=CH-
-P=
=N+=
-S-
H2NCH3-
-Se-TeCH2-NH-
-As= -Sb= -CH=
=P+= =As+= =Sb+=
-O-NH-CH= -NH=
一价
除F有些例外。其它替换后，生物活性是相似的。 抗过敏药物苯海拉明(抗过敏作用随卤原子的原子量
CH2CHCHCHCH2
H3C
NNO
Cl
NNO
NH
H3C
N
NH
Cl
N
O
O
原因：8-甲基是与蛋白质的共价作用点，氯
原子取代后失去该功能
6-二甲氨基-9-取代苄基-9H-嘌呤活性相同
N
N
N
R NN
R=NH2, OH
苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮 类化合物具有胸苷合成 酶抑制作用
前四个化合物的酶抑制活性随取 代基的疏水参数降低而降低； OH和NH2与H相比，可能多了氢 键作用而不符合规律。
X O
X Cl CH3
IC50
π
0.025
0.71
0.178
0.56
N
OH
0.48
-0.67
XN
NH2
0.63
-1.23
H
1.08
0.00
维生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同， 原因是体内均转化为吡哆醛（X=CHO)再参 与生化反应。
X HO
H3C N
CH2OH X=CH2OH, CH2NH2, CHO
氢化物置换规律
Hydride displacement law:在周期表第Ⅳ主族 起，任何一种元素当与一个或数个氢原子结 合形成分子或原子团成为假原子pseudoatom。
同一元素与不同数目氢原子结合形成的假原 子，在性质上有差别。但是这个元素与几个 氢结合形成的假原子的性质就和比这个原子 高几个族的那个元素的性质相似。－外层电 子数目相同
第五章 先导化合物的优化方法
生物电子等排原理 药物结构的同系效应 环结构的变换 挛药
一 生物电子等排原理
概念的提出和发展 经典电子等排体 非经典电子等排体
引子
在研究化合物结构与反应活性关系的过程中， Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的 性质相似，从而提出电子等排（isoster）概 念.
增大而增强）
X=H， pA2=8.00
X
F,
8.51
Cl
8.65
Br
8.95
CHOCH2CH2N(CH3)2
一般，卤素替代氢可增大亲脂性； 注意：F在脂肪族取代却降低亲脂性
OH和NH2的物化参数相似 Cl和CH3疏水性和立体参数相似，电性参数
有些差别
置换后生物活性无一定规律，例如:
1932年，Erlenmeyer进一步扩大，提出：凡 原子、离子、或分子的外围电子（peripheral layer of electron)数目相等者为电子等排体。
1951年，Friedman提出了生物电子等排体概 念。
Bioisoster:凡符合最广泛的Erlenmeyer电子 等排定义，并具有相似生物活性的化合物均 为电子等排体。
氢化物置换规律
4
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6
7
8
8
=C=
-N=
-O-
F-
Ne
Na+
-CH= -NH-
HO-
HF
-CH2-
H2NCH3-
H2O H3N CH4
H3O+ NH4+
随着概念的扩大，电子等排体的相似性变小， 如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm 应该电子等排体，但是化学性质却不相同， 只在某些物理性质相似。
奥索仿和奥索卡因－活性相似，局部麻醉药
HO H2N
COOCH3
H2N HO
COOCH3
α-甲基去甲肾上腺素侧链上的-OH和-NH2互 换后的化合物没有升压作用，可能原因是局 麻药的受体特异性低，而肾上腺素能受体的 特异性高。
HO HO
HH C C NH2 OH CH3