非小细胞肺癌患者EGFR突变率及与临床病理关系和TKI靶向治疗效果
非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型
非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是目前肺癌的主要类型，约占所有肺癌的85%。
驱动基因突变是NSCLC发生和发展的重要原因之一。
本文将介绍非小细胞肺癌中常见的几种驱动基因突变类型。
1. EGFR突变表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一种经常发生突变的驱动基因。
EGFR突变包括点突变和插入/缺失突变，常见的突变位点有Exon 19和Exon 21。
EGFR突变可以导致受体激活异常，进而促进细胞增殖和进化，是NSCLC中最为常见的驱动基因突变。
EGFR突变与亚型NSCLC的发生有关，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）有较好的治疗反应。
2. ALK融合基因ALK基因重排是NSCLC中另一种常见的驱动基因突变。
ALK基因重排导致ALK蛋白与其他蛋白（如EML4）融合，形成具有激酶活性的融合蛋白。
这种融合蛋白能够激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。
ALK融合基因在NSCLC中的检出率约为5%，主要见于非吸烟者和年轻患者。
对于ALK阳性的NSCLC患者，ALK 抑制剂是一种有效的治疗选择。
3. ROS1融合基因ROS1基因融合是NSCLC中另一种重要的驱动基因突变。
ROS1融合基因的患者通常是非吸烟者和年轻人。
ROS1融合基因可以激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。
ROS1融合基因在NSCLC中的检出率约为1-2%。
针对ROS1阳性的NSCLC患者，ROS1抑制剂是一种有效的治疗选择。
4. BRAF突变BRAF基因突变是NSCLC中较为罕见但具有重要意义的驱动基因突变。
BRAF突变通常见于不吸烟的患者，尤其是女性。
BRAF突变可以导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
BRAF突变在NSCLC中的检出率约为1-4%。
对于BRAF阳性的NSCLC患者，BRAF抑制剂是一种有效的治疗选择。
EGFR基因突变与非小细胞肺癌临床病理特征的关系
EGFR基因突变与非小细胞肺癌临床病理特征的关系丁昊;王灿【摘要】目的研究临床病理特征及相关实验室检测指标与非小细胞肺癌患者外科手术治疗预后的关系.方法手术切除的非小细胞肺癌患者标本一共190例,采用实时荧光PCR法,检测EGFR 基因第 18、19、20 和 21 号外显子的突变情况.分析EGFR基因突变与其临床病理关系、EGFR基因突变丰度和临床特征的关系.结果EGFR基因突变的影响因素包括:性别、吸烟史、病理分型,高危因素包括:女性、吸烟者、腺癌.190例 NSCLC 患者肿瘤组织中,成功检测出90例存在 EGFR 基因突变,EGFR 突变丰度与性别(P=0.962)、吸烟史(P=0.809)无相关性;EGFR突变丰度与病理分型相关.和非腺癌对比,腺癌患者EGFR基因突变丰度明显更高,(x2=14.110,P=0.000).术前腺癌血清VEGF水平明显低于非腺癌组,P＜0.05;术后腺癌血清CD44v6明显高于非腺癌患者,P＜0.05;术后Ⅲ～Ⅳ期组血清VEGF、CD44v6水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期患者,P＜0.05.结论非小细胞肺癌EGFR基因突变的高危因素为吸烟者、女性、腺癌,与年龄、性别、肿瘤分期、吸烟史无明显相关性.%Objective To study the relationship between EGFR gene mutation and clinical pathological features of non-small cell lung cancer.Methods 190 cases of non-small cell lung cancer specimens treated with surgical resection used real-time fluorescent PCR method,to detect EGFR gene mutation in exon 21 and 18,19,20 sub.Relationship between EGFR gene mutation and clinical pathological characteristics and abundance of mutations in the EGFR gene were analyzed.Results The influence factors of EGFR mutations: gender,smoking history,disease Physical type,risk factors include: women,smokers,adenocarcinoma.In tumor tissues of 190 NSCLCpatients,90 cases were successfully detected EGFR gene mutation,EGFR mutation abundance and gender(P=0.962),smoking history(P=0.809) had no significant difference;EGFR mutation type differences in abundance and pathology statistical pared with non adenocarcinoma,gland cancer patients with EGFR gene mutation abundance was significantly higher(x2=14.110,P=0.000).Preoperative adenocarcinoma serum VEGF was significantly lower than non adenocarcinoma group,P＜0.05;postoperative cancer serum CD44v6 was significantly higher than non adenocarcinoma group,P＜0.05 Ⅲ~Ⅳ group;serum VEGF after operation,CD44v6 was significantly higher than that of Ⅰ~Ⅱ group,P＜0.05.Conclusion The risk factors of EGFR gene mutation in non-small cell lung cancer insmokers,female,adenocarcinoma,and age,sex,tumor staging,smoking history obvious correlation.【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2017(032)008【总页数】4页(P1233-1236)【关键词】临床病理特征;实验室检测指标;非小细胞肺癌;外科手术;预后【作者】丁昊;王灿【作者单位】42000 安徽省宣城中心医院;42000 安徽省宣城中心医院【正文语种】中文【中图分类】R734.2目前，肺癌的发病率和病死率位居全球恶性肿瘤之首，并且正在逐年增长，尤其在在发展中国家[1]。
TRAF6基因表达与非小细胞肺癌EGFR突变患者临床EGFR-TKIs治疗疗效的关系
TRAF6基因表达与非小细胞肺癌EGFR突变患者临床EGFR-TKIs治疗疗效的关系胡卉华;许凌;徐海鹏;林根;王强;何志勇;林动;林景辉【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2016(014)009【摘要】目的：探讨 TRAF6表达与 EGFR 突变 NSCLC 患者 EGFR-TKIs 治疗疗效的相关性。
方法对64份 NSCLC 病理组织标本分别进行免疫组化检验，测定TRAF6及 NF-κB-p65表达，观察其相关性并分析对远近期预后疗效的影响。
结果 TRAF6基因扩增后，NF-κB-p65活化率明显提高，但近期总有效率与 PFS 显著降低，组间比较差异具有统计学意义（P<0.05）。
结论 TRAF6基因扩增与NF-κB 组成性活化具有正相关性，可影响 EGFR 突变 NSCLC 患者 EGFR-TKIs 治疗的远近期疗效。
【总页数】2页(P29-30)【作者】胡卉华;许凌;徐海鹏;林根;王强;何志勇;林动;林景辉【作者单位】福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州 350000;福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州 350000;福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州350000;福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州 350000;福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州 350000;福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州 350000;福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州350000;福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建福州 350000【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.EGFR突变阳性且经EGFR-TKI治疗后缓慢进展的晚期非小细胞肺癌患者联合化疗对疗效的影响 [J], 张裘;沈倩2.EGFR-TKIs治疗老年EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者临床效果的meta分析[J], 陈天才;蒋玮;周韶璋;曾爱屏;于起涛3.EGFR-TKI对少见EGFR 21L861Q突变的晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果 [J], 胡章国;曹淑慧;钟华4.EGFR基因少见突变型非小细胞肺癌的临床特征及应用EGFR-TKIs治疗效果评价[J], 史云舒;李盼华;李班班;张凤鸣;黄思远;申淑景;李醒亚5.非小细胞肺癌患者EGFR基因突变类型与EGFR-TKIs治疗敏感性及疗效关系的研究进展 [J], 蒋琴; 俞婷婷; 单莉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
晚期非小细胞肺癌的一线治疗进展
RR = 1.31 (1.082-1.593)
33%
P=0.005 25%
缓解比例
10%
独立放射学评价
Abstract # LBA 7511,ASCO2010
Nab-P/C P/C
主要终点ORR--组织学分层
缓解比例
50%
鳞癌
P＜0.001
41%
40%
非鳞癌
P=0.808
Nab-P/C P/C
30%
Phase III trial
#2
27
研究设计
• III或IV期NSCLC • 年龄70-89岁
• ECOG PS 0-2
• 既往未接受治疗(手
术、姑息性放疗除
外)
R
• 放疗或术后至少3周
• 生存预期≥12周
• 分层因素
PS0-1 vs 2
研究中心
年龄>80 vs ≤80 分期III vs IV
组A: 健择® 1,150 mg/m2或 诺维本30 mg/m2; d1, d8
1-year
No. of RR
MS
survival
patients (%) (months)
(%)
208
25
8
38
202
28
8
36
292
21
8.1
31
288
21
8.1
36
293
17
7.4
31
290
15
8.3
35
205
30
9.08
37
201
32
9.09
43
201
30
9.05
小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
胡亚南
【期刊名称】《药物资讯》
【年(卷),期】2024(13)1
【摘要】小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitor, EGFR-TKI)在治疗伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中获得了巨大的临床收益。
但患者经过一段时间EGFR-TKIs治疗,不可避免的出现获得性耐药。
本文主要对小分子EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展及进行综述,为该类药物的临床使用及未来的研究方向提供参考。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】胡亚南
【作者单位】南京知和医药科技有限公司南京
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.小分子化合物(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌疾病进展后停药与继续原药维持的30例观察
2.非小细胞肺癌小分子化合物（EGFR-TKI）靶向治疗疾病进展后与化疗交替治疗的临床治疗效果分析
3.放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比
4.EGFR-TKIs与二甲双胍联合治疗在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的研究进展
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egfr突变解读
egfr突变解读
EGFR基因突变是指表皮生长因子受体基因发生了某种形式的改变，从而导致其编码的蛋白质的结构或功能发生改变。
EGFR基因突变与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，如非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等。
EGFR基因突变通常在肺癌患者中发生，其中非小细胞肺癌患者中约有40-50%存在EGFR 突变。
这些突变主要发生在EGFR酪氨酸激酶区域的18～21外显子，其中19和21号外显子突变更为重要。
EGFR基因突变检测已成为肺癌等恶性肿瘤的常规检查项目，并被纳入多个国家的肿瘤治疗指南。
EGFR突变还被广泛应用于新型抗癌药物的开发和临床试验中，为肿瘤治疗提供了更多的手段和机会。
靶向药物治疗已经比较成熟，可以成功地提升患者的中位生存期。
总而言之，EGFR基因突变是一种重要的分子遗传学现象，在恶性肿瘤的发生、诊断和治疗中扮演着重要角色。
分子病理检测在在非小细胞肺癌
分子病理检测在非小细胞肺癌诊疗中的意义2013-02-04 14:57 来源：中华病理学杂志作者：陈晓霞等字体大小：病理学是在人类探索和认识自身疾病的过程中产生的，它的发展与自然科学、基础科学的发展和技术进步有着密切联系。
近年来，随着细胞，上物学、分子生物学、现代免疫学等新兴学科的发展，病理学已经从细胞核业细胞器水平，深入到分子水平、基因水平去认识疾病，借助分子病理学，病理学家可以获得复杂的肿瘤分子资料，为临床工作者提供患者个体化用药/预测生物标志物以及评估疾病进展的有用信息。
通过检测基因表达水平（蛋白、mRNA）、基因突变、基因拷贝数与扩增和甲基化等，可以指导精确的个体化治疗，并且用以判定患者的预后。
一、基于不同组织学的诊疗长期以来，非小细胞肺癌（NSCLC）化疗的疗效基本上不受组织学类型的影响。
ECOG 1594研究显示，第三代化疗药物如紫杉醇、吉西他滨、多西他赛等联合铂类的双药方案对不同组织学类型的NSCLC疗效相似，疾病进展时间4个月左右，总生存期（OS）8个月左右。
因此，初期的病理形态学分类仪仪需要将肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和NSCLC两类，但是随着新药物的研发，研究照示具体病理类型对于治疗方案的制订非常重要。
JMDB临床研究结果首次揭示了将NSCLC分为鳞癌和非鳞癌的必要性，向个体化治疗迈出了一小步。
尽管培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂在意向性分析（ITT）人群，总体疗效相似，但在非鳞癌NSCLC患者中，培美塞组的疗效与安全性显著优于吉西他滨组，OS分别为12.6个月和10.9个月（HR；0.84，95% CI 为0.71 -0.99，P=0.03）。
其他研究也观察到相似的结果，培美曲塞对鳞癌的疗效不佳，如二线JMEI研究（培美曲塞和多西他赛的总生存期分别为6，2个月和7.4个月，HR=1.563 .95%CI为1.079 -2.264）和一线JMEN维持试验[培美曲塞+最佳支持治疗和安慰刺+最佳支持治疗的OS分别为9.9个月和10.8个月，HR=1.07 .95% CI为0.77-1.50，P=0.678，并凡培美曲塞对于腺癌的疗效优于传统第三代化疗药物。
EGFR_TKI联合同步放疗一线治疗EGFR突变型_期非小细胞肺癌的临床观察
EGFR－TKI联合同步放疗一线治疗EGFR突变型Ⅳ期非小细胞肺癌的临床观察袁岳宏，林连兴广东省汕头市中心医院放疗科（515031）【摘要】目的评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）联合同步放疗治疗初治的表皮生长因子受体（EGFR）突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。
方法21例初治的EGFR突变型Ⅳ期NSCLC患者采用三维适形放疗，包括原发灶及转移灶。
肺原发灶及肺内转移灶剂量36 60Gy（2Gy/次，5次/周）；脑转移灶先行全脑放疗40Gy（2Gy/次，5次/周），再采用调强放疗缩野加量11 19.8Gy（2.2Gy/次，5次/周）；骨转移灶放疗30Gy（10次）或40Gy（20次）。
自放疗第1天起开始服用吉非替尼250mg/d或厄洛替尼150 mg/d，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
结果21例患者有效率和疾病控制率分别为80.9%和95.2%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为10.1（95%CI5.498 14.702）个月和16.1（95%CI14.771 17.429）个月，1年和2年生存率分别为66.7%和14.3%。
主要的不良反应有皮疹、放射性食管炎、骨髓抑制、乏力及腹泻，多为轻度。
结论EGFR－TKI联合同步放疗治疗初治的EGFR突变型转移性NSCLC不良反应较轻，不会增加放射性损伤及间质性肺病的风险，值得临床进一步开展前瞻性随机对照研究以明确该联合方案的可行性。
【关键词】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；吉非替尼；厄洛替尼；同步放疗；一线治疗；EGFR突变型；非小细胞肺癌肺癌是世界范围内最为常见的恶性肿瘤之一，已成为严重危害人类生命和健康的常见病。
非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌病例数的80%左右。
远处转移是NSCLC预后较差的主要原因，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR－TKI）在延长该类患者生存期及改善生活质量方面显示出一定的优势。
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。
近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。
在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。
广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。
2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。
文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。
EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。
而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
EGFR基因突变类型及状态与晚期非小细胞肺癌化疗疗效的相关性
EGFR基因突变类型及状态与晚期非小细胞肺癌化疗疗效的相关性【摘要】目的：EGFR基因突变类型及状态与晚期非小细胞肺癌化疗疗效的相关性。
方法：共计晚期非小细胞肺癌患者90例，均选自2019.01-2020.12。
根据是否携带EGFR+，分携带EGFR+（突变组）38例，未携带EGFR+（野生组）52例。
采用EGFR基因检测法，对比两组患者的疾病控制率。
结果：突变组性别、年龄、吸烟、病理与一线化疗客观反应率无关（P>0.05），这与野生组一致。
同时，多因素分析显示，吸烟是较差预后的独立危险因素（P<0.05）；而接受培美曲塞治疗的良好预后的独立因素（P<0.05）。
结论：EGFR及其介导后续激活通路并不参与上述过程，故难以通过生物学机制解释这一现象。
【关键词】EGFR；基因突变；类型；状态；晚期；非小细胞肺癌；化疗；疗效；相关性Relationship between EGFR gene mutation type and status and chemotherapy efficacy in advanced non-small cell lung cancerZhang BoQitaihe Qimei hospital, Qitaihe 154600, China[Abstract] Objective: To investigate the relationship between the type and status of EGFR gene mutations and the efficacy of chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer. Methods: a total of 90 patients with advanced non-small cell lung cancer were selected from January 2019 to December 2020. According to whether they carried egfr+, 38 cases carried egfr+ (mutation group) and 52 cases did not carry egfr+ (wild group). EGFR gene detection was used to compare the disease control rate of the two groups. Results: the sex, age, smokingand pathology of the mutant group were not related to the objective response rate of first-line chemotherapy (P>0.05), which was consistent with that of the wild group. At the same time, multivariate analysis showed that smoking was an independent risk factor for poor prognosis (P<0.05); However, pemetrexed was an independent factor for good prognosis (P<0.05). Conclusion: EGFR and its subsequentactivation pathway are not involved in the above process, so it is difficult to explain this phenomenon through biological mechanism.[Key words] EGFR; Gene mutation; Type; Status; advanced; Non small cell lung cancer; Chemotherapy; Curative effect; relevance恶性肿瘤中，肺癌较为多见，危害性大，死亡率高[1]。
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是针对EGFR突变的靶向治疗药物，在临 床治疗中具有重要作用。
egfr基因突变与TKI治疗的关系
01
EGFR基因突变可以促进肿瘤细胞的增殖、存活和转 移，与肺癌的发生和发展密切相关。
针对EGFR基因突变，不断研发新的TKI药物，提高疗效和降低副作用是未来的重要研究 方向。
开发多靶点抑制剂
针对肺癌中其他重要驱动基因如ALK、ROS1等开发多靶点抑制剂，以满足不同突变类 型的肺癌患者的治疗需求。
个体化治疗策略的优化
深化基因突变与疗效关系 的研究
进一步研究不同EGFR基因突变类型与TKI疗 效的关系，为个体化治疗提供更精确的依据 。
详细描述
点突变通常以单个碱基替换的形式出 现，如L858R和E746-A750del等。 这些突变与肺癌、结直肠癌等多种肿 瘤的发生和发展密切相关。
扩增
总结词
EGFR基因扩增是指EGFR基因在染色体上的拷贝数增加，导致EGFR蛋白过度表达，从而促进肿瘤生长和扩散。
详细描述
EGFR基因扩增在非小细胞肺癌中较为常见，尤其在腺癌患者中。EGFR基因扩增与TKI药物的耐药性发展也有关。
评估患者在使用TKI治疗过程 中的不良反应和耐受性，以 确保治疗的安全性和可持续 性。
疗效监测方法
影像学检查
通过CT、MRI等影像学检查，定期监测肿瘤大小的变化 ，以评估TKI治疗的疗效。
组织学检查
在条件允许的情况下，通过组织学检查对肿瘤进行病理诊 断和分子分型，有助于指导TKI治疗的选择和评估疗效。
感谢观看
特点
非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状
非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状【摘要】egfr（表皮生长因子受体）信号通路在非小细胞肺癌（non small cell lung cancer nsclc）的发生和发展中起重要的作用，激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。
大约80%的nsclc存在egfr的表达、过度表达和突变，因此egfr是治疗nsclc的理想靶点。
通过检测egfr的表达和突变状态能预测egfr 酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）治疗的疗效，成为指导晚期nsclc临床靶向治疗的重要生物标志物。
egfr基因的体细胞突变（somatic mutation）研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持，但egfr基因胚系突变（germline mutation）的研究却开展的较少。
本文在于总结国际上关于egfr基因18～21号外显子的胚系突变的研究。
【关键词】非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；胚系突变1 egfr基因肺癌是我国发病率位居首位的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer nsclc）占肺癌患者的80%以上。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，egfr）信号通路在nsclc的发生和发展中起重要作用，激活后可促使肿瘤细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。
大约80%的nsclc存在egfr的表达、过度表达和突变，因此egfr是治疗nsclc的理想靶点。
通过检测egfr的表达和突变状态能预测egfr酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）治疗的疗效，成为指导晚期nsclc临床靶向治疗的重要生物标志物。
自2004年林奇（lynch）和佩斯（paes）[1]等发现临床试验中肺癌患者表皮生长因子受体突变与egfr酪氨酸激酶抑制剂（egfrtki）靶向药物治疗密切相关，多个前瞻性单臂临床试验证实了带有egfr激活突变的nsclc晚期患者受益于表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂的治疗[2]。
NSCLC患者胸腔积液ROS1、EGFR基因突变与临床病理及靶向治疗的关系研究
作者简介:伍秉翔,男,副主任医师,主要从事肺癌临床方面的研究㊂ ә 通信作者,E -m a i l :b i n g x i a n g_w u @163.c o m ㊂㊃论著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2023.15.025N S C L C 患者胸腔积液R O S 1㊁E G F R 基因突变与临床病理及靶向治疗的关系研究伍秉翔1,杨雪荣2,刘 龙2ә上海天佑医院:1.肿瘤科;2.中医科,上海200061摘 要:目的 探究非小细胞肺癌(N S C L C )患者胸腔积液肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(R O S 1)㊁表皮生长因子受体(E G F R )基因突变与临床病理及靶向治疗的关系㊂方法 选取2018年10月至2021年2月上海天佑医院收治的285例N S C L C 患者作为研究对象,均抽取胸腔积液,其中197例患者采用靶向治疗(靶向治疗组),88例患者采用传统化疗(化疗组),通过突变扩增系统-聚合酶链反应(A R M S -P C R )检测患者胸腔积液R O S 1㊁E G F R 基因突变情况㊂分析胸腔积液R O S 1㊁E G F R 基因突变与N S C L C 患者临床特征及治疗效果的关系㊂结果 N S C L C 患者胸腔积液R O S 1基因突变率为3.51%(10/285),E G F R 基因突变率为41.05%(117/285)㊂女性N S C L C 患者R O S 1㊁E G F R 基因突变率高于男性N S C L C 患者(P <0.05);腺癌N S C L C 患者R O S 1㊁E G F R 基因突变率高于非腺癌N S C L C 患者(P <0.05);无吸烟史的N S C L C 患者R O S 1㊁E G F R 基因突变率高于有吸烟史的N S C L C 患者(P <0.05)㊂R O S 1基因突变阳性N S C L C 患者中,靶向治疗组客观缓解率(O R R )㊁疾病控制率(D C R )与化疗组比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂E G F R 基因突变阳性N S C L C 患者中,靶向治疗组O R R ㊁D C R 分别为61.25%㊁80.00%,均高于化疗组的32.43%㊁51.35%,差异均有统计学意义(P <0.05)㊂R O S 1基因突变阳性的N S C L C 患者靶向治疗组不良反应发生率与化疗组比较,差异无统计学意义(P >0.05),E G F R 基因突变阳性的N S C L C 患者靶向治疗组恶心/呕吐㊁肝损害㊁骨髓抑制不良反应发生率均低于化疗组(P <0.05)㊂结论 N S C L C 患者胸腔积液检测可见R O S 1㊁E G F R 基因突变,其与患者临床特征(性别㊁病理分型和吸烟史)㊁疗效及不良反应有关㊂关键词:非小细胞肺癌; 胸腔积液; 肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶; 表皮生长因子受体; 基因突变;临床特征中图法分类号:R 734.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)15-2250-06R e l a t i o n s h i p b e t w e e n R O S 1,E G F R g e n e m u t a t i o n i n p l e u r a l e f f u s i o n a n d c l i n i c o p a t h o l o g y a n d t a r g e t e d t h e r a p y of N S C L C p a t i e n t s WU B i ng x i a n g 1,Y A N G X u e r o n g 2,L I U L o n g2ә1.D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y ;2.D e p a r t m e n t o f Tr a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ,T i a n y o u H o s p i t a l ,S h a n gh a i 200061,C h i n a A b s t r a c t :O b j e c t i v e T o e x p l o r e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n R O S p r o t o -o n c o g e n e 1-r e c e p t o r t y r o s i n e k i n a s e (R O S 1)a n d e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r (E G F R )g e n e m u t a t i o n s a n d c l i n i c o p a t h o l o g i c a n d t a r g e t e d t h e r a p y i n p a t i e n t s w i t h n o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r (N S C L C )i n p l e u r a l e f f u s i o n .M e t h o d s A t o t a l o f 285p a -t i e n t s w i t h N S C L C i n T i a n y o u H o s p i t a l f r o m O c t ob e r 2018t o F e b r u a r y 2021w e r e s e l e c t e d a s t h e r e s e a r c h s u b j e c t s ,a l l o f w h o m u n d e r w e n t p l e u r a l f l u i d e x t r a c t i o n ,i n c l u d i n g 197p a t i e n t s t r e a t e d w i t h t a r g e t e d t h e r a p y(t a r g e t e d t h e r a p y g r o u p )a n d 88p a t i e n t s t r e a t e d w i t h t r a d i t i o n a l c h e m o t h e r a p y (c h e m o t h e r a p y g r o u p ),a n d t h e p a t i e n t s 'p l e u r a l f l u i d R O S 1a n d E G F R g e n e m u t a t i o n s w e r e d e t e c t e d b y m u t a t i o n a m p l i f i c a t i o n s y s t e m -p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n (A R M S -P C R ).T h e r e l a t i o n s h i p be t w e e n t h e R O S 1a n d E G F R g e n e m u t a t i o n s i n p l e u r a l ef f u s i o n a n d t h e c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d t r e a t m e n t e f f e c t o f N S C L C p a t i e n t s w a s a n a l yz e d .R e s u l t s T h e m u t a t i o n r a t e o f R O S 1g e n e i n N S C L C p a t i e n t s w i t h p l e u r a l e f f u s i o n w a s 3.51%(10/285),a n dt h e m u t a t i o n r a t e o f E G F R g e n e w a s 41.05%(117/285).T h e m u t a t i o n r a t e s o f R O S 1a n d E G F R g e n e s i n f e -m a l e N S C L C p a t i e n t s w e r e h i gh e r t h a n t h o s e i n m a l e N S C L C p a t i e n t s (P <0.05);t h e m u t a t i o n r a t e s o f R O S 1a n d E G F R g e n e s i n a d e n o c a r c i n o m a N S C L C p a t i e n t s w e r e h i gh e r t h a n t h o s e i n n o n -a d e n o c a r c i n o m a N S C L C p a t i e n t s (P <0.05);t h e m u t a t i o n r a t e s o f R O S 1a n d E G F R g e n e s i n N S C L C p a t i e n t s w i t h o u t s m o k i n g h i s t o r yw e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n N S C L C p a t i e n t s w i t h s m o k i n g h i s t o r y (P <0.05).I n R O S 1m u t a t i o n -po s i t i v e N S C L C p a t i e n t s ,t h e r e w e r e n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n o b je c t i v e r e m i s s i o n r a t e (O R R )a n d d i s e a s e c o n t r o l ㊃0522㊃检验医学与临床2023年8月第20卷第15期 L a b M e d C l i n ,A u gu s t 2023,V o l .20,N o .15Copyright ©博看网. All Rights Reserved.r a t e(D C R)b e t w e e n t h e t a r g e t e d t h e r a p y g r o u p a n d t h e c h e m o t h e r a p y g r o u p(P>0.05).I n E G F R m u t a t i o n-p o s i t i v e N S C L C p a t i e n t s,O R R a n d D C R i n t a r g e t e d t h e r a p y g r o u p w e r e61.25%a n d80.00%,r e s p e c t i v e l y, h i g h e r t h a n32.43%a n d51.35%i n c h e m o t h e r a p y g r o u p(P<0.05).T h e r e w a s n o s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e i n t h e i n c i d e n c e o f a d v e r s e r e a c t i o n s i n p a t i e n t s w i t h N S C L C c o m p l i c a t e d w i t h R O S1g e n e m u t a t i o n s b e t w e e n t h e t a r g e t e d t h e r a p y g r o u p a n d t h e c h e m o t h e r a p y g r o u p(P>0.05).T h e i n c i d e n c e r a t e s o f a d v e r s e r e a c t i o n s s u c h a s n a u s e a/v o m i t i n g,l i v e r d a m a g e a n d b o n e m a r r o w s u p p r e s s i o n o f p a t i e n t s w i t h N S C L C a n d E G F R g e n e m u-t a t i o n s i n t h e t a r g e t e d t h e r a p y g r o u p w e r e l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c h e m o t h e r a p y g r o u p(P<0.05).C o n c l u s i o n R O S1a n d E G F R g e n e m u t a t i o n s c a n b e d e t e c t e d i n t h e p l e u r a l e f f u s i o n o f p a t i e n t s w i t h N S C L C, w h i c h a r e r e l a t e d t o t h e c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s(g e n d e r,p a t h o l o g i c a l t y p e a n d s m o k i n g h i s t o r y),e f f i c a c y a n d a d v e r s e r e a c t i o n s o f p a t i e n t s.K e y w o r d s:n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r;p l e u r a l e f f u s i o n; R O S p r o t o-o n c o g e n e1-r e c e p t o r t y r o s i n e k i-n a s e;e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r;g e n e m u t a t i o n s;c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s国际癌症研究机构2018年公布的数据显示,在全球恶性肿瘤中,肺癌发病率为11.6%,病死率为18.4%,均排在首位[1]㊂我国国家癌症报告中也指出,肺癌发病率与病死率在恶性肿瘤中占比最高[2]㊂根据病理分型,肺癌可分为小细胞肺癌(S C L C)㊁非小细胞肺癌(N S C L C),后者在肺癌中占比约为80.0%,主要为腺癌㊁鳞癌等[3]㊂尽管临床诊治恶性肿瘤均获得了一定进展,但多数肺癌患者在确诊时已发展至中晚期,此时难以进行手术治疗㊂近年来,分子生物学技术的快速发展使特异性分子靶向治疗在临床恶性肿瘤治疗中应用增多㊂分子靶向治疗具有高度特异性,能够更好地作用于肿瘤特定位点,选择性杀死肿瘤细胞,有利于改善肺癌患者预后[4]㊂在分子靶向治疗中,以肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(R O S1)㊁表皮生长因子受体(E G F R)等为靶点的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(T K I)应用较多,但并非所有患者均可从T K I治疗中获得满意效果,R O S1㊁E G F R基因突变是T K I药物靶向治疗的前提条件[5]㊂有研究指出,E G-F R基因突变与患者性别㊁病理分型等有关[6]㊂因此了解N S C L C患者R O S1㊁E G F R基因突变情况,并对患者特征进行分析总结,对指导临床治疗具有重要意义㊂因N S C L C患者确诊时多处于中晚期,大多不符合手术要求,而穿刺标本取样少,加之肿瘤组织本身具有异质性,故需寻找其他方法来完成检测㊂胸腔积液的获取安全性相对较高,实时性强,可作为R O S1㊁E G F R基因突变检测的生物学材料㊂本研究检测了N S C L C患者胸腔积液中R O S1㊁E G F R基因突变情况,并分析了胸腔积液R O S1㊁E G F R基因突变与患者临床特征及治疗效果的关系,现报道如下㊂1资料与方法1.1一般资料选取2018年10月至2021年2月上海天佑医院收治的285例N S C L C患者,其中有197例患者采用靶向治疗(靶向治疗组),88例患者采用传统化疗(化疗组)㊂纳入标准:(1)符合‘肿瘤综合诊疗新进展“[7]中N S C L C相关的诊断标准,且经病理学检查确诊;(2)在进行胸腔积液R O S1㊁E G F R基因突变检测前未行放化疗;(2)临床资料完整㊂排除标准: (1)合并其他恶性肿瘤;(2)心㊁肝㊁肾功能不全;(3)合并免疫系统疾病㊂1.2方法1.2.1治疗方法(1)靶向治疗:口服厄洛替尼片(上海罗氏制药有限公司)150m g/d,连续治疗2个月㊂(2)化疗:顺铂(江苏豪森药业集团有限公司)70 m g/m2,第1天静脉滴注;吉西他滨(南京正大天晴制药有限公司)1000m g/m2,第1㊁8天静脉滴注;每21天为1个周期,连续治疗2个周期㊂1.2.2检测方法(1)胸腔积液R O S1㊁E G F R提取㊂取经细胞学检查确定有癌细胞的胸腔积液50m L,4ħ保存并于24 h内进行D N A提取及基因检测㊂于4ħ环境中3000r/m i n离心10m i n;吸取上清液,再在4ħ环境中3000r/m i n离心10m i n;吸取上清液加入B u f f e r S P L和蛋白酶K溶液,于63ħ水浴消化㊂加入D N A 示踪剂㊁异丙醇,1000r/m i n离心5m i n㊂清洗2次, 1000r/m i n离心5m i n,收集D N A㊂采用厦门艾德生物医药科技有限公司生产的人类R O S1融合基因检测试剂盒与E G F R基因突变检测试剂盒进行检测,检测仪器为A B I7500仪器,检测方法为突变扩增系统-聚合酶链反应(A R M S-P C R)㊂离心机为美国B e c k m a n C o u l t e r公司A l l e g r a64R台式高速冷冻离心机㊂(2)R O S1基因检测㊂于-20ħ冰箱中取出R O S1混合酶和N(R O S1样本数)条8联P C R反应管条,均离心15s㊂移取1.5μL R O S1混合酶至待测样本c D N A㊁阳性及阴性对照中,振荡混匀后快速离心10s㊂进行P C R扩增,扩增条件:第1阶段95ħ5 m i n;第2阶段95ħ25s,64ħ20s,72ħ20s,15个循环;第3阶段93ħ25s,60ħ35s,72ħ20s,35个循环㊂(3)E G F R基因检测㊂于-20ħ冰箱中取出E G-F R混合酶和N(EG F R样本数)+2条8联P C R反应管条,均离心15s㊂稀释D N A,加入2.7μL E G F R混㊃1522㊃检验医学与临床2023年8月第20卷第15期 L a b M e d C l i n,A u g u s t2023,V o l.20,N o.15Copyright©博看网. All Rights Reserved.合酶,振荡后离心㊂行P C R 扩增,扩增条件:第1阶段95ħ5m i n ;第2阶段95ħ25s ,64ħ20s ,72ħ20s ,15个循环;第3阶段93ħ25s ,60ħ35s ,72ħ20s ,35个循环㊂1.2.3 基因检测结果判读 R O S 1基因检测位点包含S L C 34A 2-R O S 1㊁C D 74-R O S 1㊁S D C 4-R O S 1㊁E Z R -R O S 1㊁T P M 3-R O S 1㊁L R I G 3-R O S 1㊁G O P C -R O S 1,若未检测到上述突变则认为R O S 1融合阴性㊂E G F R 基因检测位点包含19-D e l ㊁L 858R ㊁T 790M ㊁20-I n s㊁G 719X ㊁S 768I ㊁L 861Q ㊂因E G F R 基因除18~21外显子外的突变极少见且目前与用药不相关,故如果未检测到上述突变则判断为E G F R 野生型㊂1.3 疗效评价 采用实体瘤临床疗效评价标准(R E -C I S T )评价治疗效果,分为完全缓解(C R )㊁部分缓解(P R )㊁疾病稳定(S D )和疾病进展(P D )㊂客观缓解率(O R R )=(C R 例数+P R 例数)/总例数ˑ100.00%,疾病控制率(D C R )=(C R 例数+P R 例数+S D 例数)/总例数ˑ100.00%㊂1.4 统计学处理 采用S P S S 20.0统计软件进行数据分析㊂计数资料以例数或百分率表示,组间比较采用χ2检验或连续性校正χ2检验㊂以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 N S C L C 患者胸腔积液R O S 1㊁E G F R 基因突变情况 N S C L C 患者胸腔积液R O S 1基因突变率为3.51%(10/285),E G F R 基因突变率为41.05%(117/285)㊂在R O S 1基因突变中,S L C 34A 2-R O S 1占比最高,其次为C D 74-R O S 1;在E G F R 基因突变中,19-D e l 占比最高,其次为L 858R ㊂见表1㊂2.2 N S C L C 患者R O S 1㊁E G F R 基因突变与临床特征的关系 女性N S C L C 患者R O S 1㊁E G F R 基因突变率高于男性N S C L C 患者(P <0.05);腺癌N S C L C 患者R O S 1㊁E G F R 基因突变率高于非腺癌N S C L C患者(P <0.05);无吸烟史N S C L C 患者R O S 1㊁E G -F R 基因突变率高于有吸烟史N S C L C 患者(P <0.05);但不同年龄㊁肿瘤最大径㊁解剖学部位㊁初诊T NM 分期患者R O S 1㊁E G F R 基因突变率比较,差异均无统计学意义(P >0.05)㊂见表2㊂2.3 伴R O S 1基因突变的N S C L C 患者靶向治疗与化疗效果比较 伴R O S 1基因突变的N S C L C 患者中,靶向治疗组O R R ㊁D C R 与化疗组比较,差异均无统计学意义(P >0.05)㊂见表3㊂2.4 伴E G F R 基因突变的N S C L C 患者靶向治疗与化疗效果比较 伴E G F R 基因突变的N S C L C 患者中,靶向治疗组O R R ㊁D C R 均高于化疗组(P <0.05)㊂见表4㊂2.5 伴R O S 1基因突变的N S C L C 患者靶向治疗与化疗后的不良反应比较 伴R O S 1基因突变的N S C L C 患者靶向治疗组不良反应发生率与化疗组比较,差异均无统计学意义(P >0.05)㊂见表5㊂2.6 伴E G F R 基因突变的N S C L C 患者靶向治疗与化疗后的不良反应比较 伴E G F R 基因突变的N S C L C 患者靶向治疗组恶心/呕吐㊁肝损害㊁骨髓抑制的发生率均低于化疗组(P <0.05)㊂见表6㊂表1 N S C L C 患者胸腔积液R O S 1㊁E G F R 基因突变类型[n (%)]基因突变类型构成R O S 1S L C 34A 2-R O S 13(30.00) C D 74-R O S 12(20.00) S D C 4-R 0S 11(10.00) E Z R -R O S 11(10.00) T P M 3-R 0S 11(10.00) L R I G 3-R 0S 11(10.00) G 0P C -R 0S 11(10.00)E G F R (单位点) 19-D e l 57(48.72) L 858R 45(38.46) G 719X 2(1.71) T 790M2(1.71) 20-I n s 2(1.71) S 768I2(1.71) L 861Q1(0.85)E G F R (双位点) 19-D e l /T 790M 2(1.71) 19-D e l /L 858R 2(1.71) G 719X /S 768I1(0.85) T 790M /20-I n s1(0.85)表2 N S C L C 患者R O S 1㊁E G F R 基因突变与临床特征的关系[n (%)]临床特征nR O S 1基因突变构成χ2PE GF R 基因突变构成χ2P性别5.4130.0208.1680.004男1722(1.16)59(34.30) 女1138(7.08)58(51.33)年龄0.4120.5210.2560.613㊃2522㊃检验医学与临床2023年8月第20卷第15期 L a b M e d C l i n ,A u gu s t 2023,V o l .20,N o .15Copyright ©博看网. All Rights Reserved.续表2 N S C L C 患者R O S 1㊁E G F R 基因突变与临床特征的关系[n (%)]临床特征nR O S 1基因突变构成χ2PE GF R 基因突变构成χ2P<60岁1283(2.34)46(35.94) ȡ60岁1577(4.46)61(38.85)吸烟史5.7740.0167.2490.007有1491(0.07)50(33.56) 无1369(6.62)67(49.26)病理类型6.9090.0269.7550.006腺癌17110(5.85)81(47.37) 鳞癌880(0.00)35(39.78) 其他260(0.00)4(15.38)肿瘤最大径0.0370.8470.5280.468<3c m1345(3.73)52(38.81) ȡ3c m1515(3.31)65(43.05)解剖学部位0.020.8870.070.792中央型1224(3.28)49(40.16) 周围型1636(3.68)68(41.72)初诊T NM 分期0.2910.9620.1470.986Ⅰ期271(3.70)11(40.74) Ⅱ期673(4.48)27(40.30) Ⅲ期1023(2.94)41(40.20) Ⅳ期893(3.37)38(42.70)表3 伴R O S 1基因突变的N S C L C 患者靶向治疗与化疗效果比较[n (%)]组别nC RP RS DP DO R RD C R 靶向治疗组70(0.00)3(42.86)2(28.57)2(28.57)3(42.86)5(71.43)化疗组30(0.00)0(0.00)1(33.33)2(66.67)0(0.00)1(33.33)χ20.3630.179P0.5470.673表4 伴有E G F R 基因突变的N S C L C 患者靶向治疗与化疗效果比较[n (%)]组别nC RP RS DP DO R RD C R 靶向治疗组800(00.00)49(61.25)15(18.75)16(20.00)49(61.25)64(80.00)化疗组370(00.00)12(32.43)7(18.92)18(48.65)12(32.43)19(51.35)χ28.41910.072P0.0040.002表5 伴R O S 1基因突变的N S C L C 患者靶向治疗与化疗后的不良反应比较[n (%)]组别n恶心/呕吐腹泻肝损害骨髓抑制皮疹靶向治疗组72(28.57)2(28.57)1(14.29)1(14.29)2(28.57)化疗组32(66.67)2(66.67)1(33.33)1(33.33)1(33.33)χ20.1790.1790.0300.0300.363P0.6730.6730.8630.8630.547㊃3522㊃检验医学与临床2023年8月第20卷第15期 L a b M e d C l i n ,A u gu s t 2023,V o l .20,N o .15Copyright ©博看网. All Rights Reserved.表6伴E G F R基因突变的N S C L C患者靶向治疗与化疗后的不良反应比较[n(%)]组别n恶心/呕吐腹泻肝损害骨髓抑制皮疹靶向治疗组8032(40.00)21(26.25)17(21.25)15(18.75)15(18.75)化疗组3723(62.16)16(43.24)15(40.54)14(37.84)13(35.14)χ24.9883.3794.7384.9443.731 P0.0260.0660.0300.0260.0533讨论外科手术㊁放化疗㊁免疫治疗是N S C L C治疗的常用手段,但由于多数患者确诊时已经处于癌症中晚期,故化疗使用更多㊂然而化疗不具有特异性,其在杀死肿瘤细胞的同时也会对正常细胞造成损害,引起明显不良反应㊂随着分子生物技术的不断发展,分子靶向治疗N S C L C逐渐兴起,与放化疗相比较,其可减少不良反应,更好地延长患者生存期㊂与N S C L C相关的基因较多,其中R O S1㊁E G F R基因为目前临床研究较多的驱动基因,本次研究选取上述2种基因,分析其在N S C L C患者胸腔积液中的突变率,并探讨了伴R O S1㊁E G F R基因突变的N S C L C患者临床特征和治疗效果㊂R O S1为单体型受体酪氨酸激酶,人R O S1基因定位于6q21染色体中,其发生重排时会丢失细胞外区域,重排位点主要见于32~36外显子[8]㊂有研究显示,N S C L C中R O S1基因主要和C D74㊁S L C34A 融合,可促使下游J A K/S T A T㊁P I3K/A K T等信号通路呈持续激活状态,继而促进肿瘤发生[9-10]㊂有研究显示,R O S1染色体重排在N S C L C中较少见,仅为1%~2%[11-12]㊂刘光峨等[13]对黔北地区N S C L C患者R O S1基因突变进行检测,显示R O S1基因突变率为1.2%㊂吴丹等[14]研究显示,N S C L C患者R O S1基因突变率为2.7%㊂本研究结果显示,285例N S C L C患者胸腔积液R O S1基因突变率为3.51% (10/285),略高于以往研究,可能与患者居住地㊁生活习惯有关㊂E G F R基因位于第7号常染色体7p12-14区,是人表皮生长因子受体家族成员之一,其发生突变或异常高表达均能够引发肿瘤[15]㊂E G F R基因突变主要区域为T K区域18~21外显子[16],本研究中, E G F R基因突变率为41.05%(117/285),19-D e l占比最高(48.72%),其次为L858R(38.46%)㊂鲁涛等[17]研究显示,N S C L C患者胸腔积液E G F R基因突变率为54.5%,且突变类型以19-D e l㊁L858R为主,可见尽管不同研究中N S C L C患者E G F R基因突变率存在差异,但总体而言E G F R基因突变率较高,且主要类型为19-D e l㊁L858R㊂有研究显示,R O S1㊁E G F R基因突变与性别㊁组织类型㊁地域等有关,多数R O S1㊁E G F R基因突变阳性者为女性㊁腺癌㊁东亚人群[18-19]㊂本研究结果中,女性㊁腺癌㊁无吸烟史的N S C L C患者R O S1㊁E G F R基因突变率高于男性㊁非腺癌㊁有吸烟史的N S C L C患者(P<0.05),但不同年龄㊁肿瘤最大径㊁解剖学部位㊁初诊T NM分期R O S1㊁E G F R基因突变率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),提示性别㊁病理分型和吸烟史与R O S1㊁E G F R基因突变有关㊂R O S1㊁E G F R基因突变是造成患者预后不良的影响因素之一,采用分子靶向药物治疗存在R O S1㊁E G F R基因突变位点的患者,可以减少不良反应,有效提升患者治疗耐受性和生存质量,延长其无进展生存期㊂本研究对采用靶向治疗或化疗的伴有R O S1㊁E G F R基因突变的N S C L C患者治疗效果进行观察分析,发现R O S1基因突变阳性患者中,靶向治疗组O R R㊁D C R分别为42.86%㊁71.43%,高于化疗组的0.00%㊁33.33%,但差异无统计学意义(P>0.05),这可能与例数太少有关,提示通过靶向治疗有提高伴R O S1基因突变N S C L C患者的疗效的可能㊂E G F R基因突变阳性患者中,靶向治疗组O R R㊁D C R分别为61.25%㊁80.00%,高于化疗组的32.43%㊁51.35%,差异均有统计学意义(P<0.05),表明E G F R基因突变阳性患者采用靶向治疗可获得更好的效果㊂笔者还对治疗不良反应进行分析,显示伴R O S1基因突变的N S C L C患者靶向治疗组与化疗组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),伴E G F R基因突变的N S C L C患者靶向治疗组恶心/呕吐㊁肝损害㊁骨髓抑制不良反应发生率均低于化疗组(P<0.05),提示伴有E G F R基因突变阳性的N S C L C患者行靶向治疗可以降低不良反应发生率㊂虽然本次研究中胸腔积液E G F R基因突变检测结果没有对应的肿瘤组织检测结果予以对比验证,但是该检测结果指导下的靶向治疗效果与过去在肿瘤组织检测结果指导下的靶向治疗效果相符[20],间接说明了在病理质控把关前提下的胸腔积液E G F R突变检测结果准确可靠,有确切的临床价值㊂综上所述,N S C L C患者胸腔积液检测可见R O S1㊁E G F R基因突变,其突变率分别为3.51%㊁41.05%,R O S1㊁E G F R基因突变与患者性别㊁病理分型和吸烟史等临床特征有关,且E G F R基因突变和疗效㊁不良反应存在关系㊂检测N S C L C患者胸腔积液能够有效指导N S C L C患者靶向治疗㊂本次研究也存在不足之处,纳入样本量相对较少,使R O S1基因突变阳性病例少,对研究结果会产生一定影响,还有待㊃4522㊃检验医学与临床2023年8月第20卷第15期 L a b M e d C l i n,A u g u s t2023,V o l.20,N o.15Copyright©博看网. All Rights Reserved.后续扩大样本量研究㊂参考文献[1]B R A Y F,F E R L A Y J,S O E R J OMA T A R AM I,e t a l.G l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s2018:G L O B O C A N e s t i m a t e s o fi n c i d e n c e a n d m o r t a l i t y w o r l d w i d e f o r36c a n c e r s i n185c o u n t r i e s:g l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s2018[J].C A C a n c e r JC l i n,2018,68(S u p p l8):394-424.[2]赫捷,李霓,陈万青,等.中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(3):243-268.[3]中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组.Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识(2019版)[J].中华肿瘤杂志,2019,41(12):881-890. [4]胡鹏程,耿僡临,魏慎海,等.晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展[J].山东医药,2020,60(16):102-106. [5]吴伟,曹紫阳,侯立坤,等.非小细胞肺癌液基细胞学标本用于分子检测前的评估体系及表皮生长因子受体突变状态检测[J].中华病理学杂志,2018,47(12):955. [6]袁世洋,贺荣芝,谢军平,等.非小细胞肺癌患者E G F R基因突变[J].中国老年学杂志,2019,39(18):4434-4437.[7]罗荣城,韩焕兴.肿瘤综合诊疗新进展[M].3版.北京:人民军医出版社,2003:75-88.[8]陶洁,薛淑萍,马晓梅.Ⅳ期肺腺癌患者R O S1基因状态与使用培美曲塞联合铂类方案化疗效果的关系[J].中国医药导报,2022,19(11):111-142.[9]江薇,王懿娜.R O S1融合基因突变在非小细胞肺癌诊断与治疗中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2019,46(5): 257-262.[10]张晴,张杰.非小细胞肺癌中R O S1融合基因及其检测技术的应用进展[J].中华病理学杂志,2017,46(10):741-744.[11]白冬雨,张海萍,索文昊,等.非小细胞肺癌患者中E G F R突变㊁A L K和R O S1融合基因表达变化及其临床病理学意义[J].中国组织化学与细胞化学杂志,2019,28(1):32-36.[12]王文娴,许春伟,宋勇.非小细胞肺癌R O S1融合基因少见融合伙伴的故事[J].循证医学,2019,19(2):10-11.[13]刘光峨,杨玲,李佩洁,等.贵州黔北地区922例非小细胞肺癌E G F R㊁A L K㊁R O S-1基因突变状态及其临床病理特征分析[J].中华肿瘤防治杂志,2020,27(21):1691-1697.[14]吴丹,李静,姚梅宏,等.非小细胞肺癌表皮生长因子受体,间变性淋巴瘤激酶,R O S1基因突变及突变共存的临床病理学意义[J].中华病理学杂志,2021,50(3):251-253.[15]李文生,郑幼伟,孙君军,等.结肠癌组织表皮生长因子受体的表达及其临床意义[J].中华实验外科杂志,2019,36(7):1299-1301.[16]周建平,徐德,王代文,等.非小细胞肺癌患者癌组织表皮生长因子受体基因18~21号外显子的碱基序列突变情况观察[J].山东医药,2018,58(31):1-4.[17]鲁涛,李强,李岚,等.132例晚期非小细胞肺癌胸腔积液E GF R基因突变检测结果及其临床意义:一项来自单中心的回顾性研究[J].中国肺癌杂志,2020,23(12):1059-1065.[18]贺荣芝,刘川,蔡婧,等.非小细胞肺癌E G F R,A L K,R O S1基因突变和临床病理特征分析[J].临床与实验病理学杂志,2019,35(7):843-845.[19]黄清洁,陈天东,陈海瑞,等.基于二代测序的300例非小细胞肺癌中驱动基因突变与临床病理特征的关系[J].临床与实验病理学杂志,2019,35(3):286-290. [20]S H I Y K,WA N G L,HA N B H,e t a l.F i r s t-l i n e i c o t i n i bv e r s u s c i s p l a t i n/p e m e t r e x e d p l u s p e m e t r e x e d m a i n t e-n a n c e t h e r a p y f o r p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d E G F R m u t a-t i o n-p o s i t i v e l u n g a d e n o c a r c i n o m a(C O N V I N C E):a p h a s e3,o p e n-l a b e l,r a n d o m i z e d s t u d y[J].A n n O n c o l, 2017,28(10):2443-2450.(收稿日期:2022-12-18修回日期:2023-05-15)(上接第2249页)民卫生出版社,2015:109-111.[6]郑筱萸.中药新药临床指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2002:473-475.[7]赵辨.湿疹面积及严重度指数评分法[J].中华皮肤科杂志,2004,37(1):3-4.[8]刘怡均,林向英,张燕.中文版世界卫生组织生存质量测定量表简表用于终末期肾病的信效度验证[J].首都医科大学学报,2021,42(4):635-641.[9]费晓影,王思农,王亚红,等.藏药二十五味儿茶凝胶对慢性湿疹模型大鼠血清中C C L17及C C L18表达的影响[J].中医药信息,2021,38(12):31-35.[10]L I Y,L I M,Z HO U B,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o f q i n g-p e n g o i n t m e n t f o r s u b a c u t e a n d c h r o n i c e c z e m a:a s y s t e m-a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s[J].B i o m e d R e s I n t,2021, 95(11):1-14.[11]尚佩生,詹明峰,沈晓峰.皮炎洗剂联合地奈德乳膏治疗亚急性湿疹的疗效观察[J].中国中医急症,2018,27(2): 329-331.[12]张丽红,闫志华,方明,等.中医祛风除湿法治疗慢性湿疹疗效及对血嗜酸性粒细胞和免疫功能的影响[J].现代中西医结合杂志,2021,30(6):662-665.[13]林红燕,王煊,何聪,等.中药植物紫草天然产物的生物合成及其功能研究进展[J].遗传,2021,43(5):459-472.[14]金阳,葛金环,刘思琦,等.当归多糖的化学结构㊁药理作用及构效关系研究进展[J].中医药信息,2022,39(2):69-77.[15]张梦鸽,徐菁,陈彦蓉,等.基于远期疗效优势的温阳健脾益肺固本方治疗慢性湿疹疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2022,31(10):1342-1346.(收稿日期:2023-02-10修回日期:2023-06-11)㊃5522㊃检验医学与临床2023年8月第20卷第15期 L a b M e d C l i n,A u g u s t2023,V o l.20,N o.15Copyright©博看网. 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非小细胞肺癌中EGFR和KRAS基因突变的特点及与临床病理特征的关系
非小细胞肺癌中EGFR和KRAS基因突变的特点及与临床病理特征的关系凌云;邱田;李卓;郭蕾;应建明【摘要】目的：观察非小细胞肺癌( non-small cell lung cancers, NSCLC)中表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR)和KRAS基因突变特点及与临床病理特征的关系。
方法采用聚合酶链反应-直接测序法检测431例NSCLC组织中EGFR基因18~21号外显子和KRAS基因2号外显子的12和13密码子突变情况。
结果396例原发性NSCLC组织中EGFR基因总突变率为55．3%(219/396),其中8例发生双突变。
女性与男性患者的突变率分别为65．2%(122/187)、46．9%(98/209)。
无吸烟史、腺癌及腺鳞癌患者的突变率较高,分别为57．2%(124/216)、60．3%(199/330)、42．9%(6/14)。
鳞癌和其它少见类型癌中EGFR基因突变率分别为11．6%(5/43)和11．1%(1/9)。
EGFR突变类型包括18号外显子点突变(4．0%,9/227)、19号外显子缺失突变(44．5%,101/227)、20号外显子插入突变和点突变(9．7%,22/227)和21号外显子点突变(41．4%,94/227)。
KRAS基因突变率为7．8%(31/396),其中28例突变发生于12密码子,3例发生于13密码子。
最多见的突变为碱基G→T的转变,占总突变的64．5%(20/31)。
结论聚合酶链反应-直接测序法是检测NSCLC中EGFR和KRAS等基因突变的有效方法；女性、无吸烟史的肺腺癌患者EGFR突变率较高。
%Purpose To explore the relationship between the mutations of epidermal growth factor receptor ( EGFR) and KRAS genes and clinicopathological characteristics in patients with non-small cell lung cancers (NSCLC). Methods Clinical samples from 431 NSCLC patients were obtained for EGFR and KRAS gene analysis. PCR based direct DNAsequencing was used to investigate mutations in exon 18-21 of EGFR gene and codon 12 and 13 of exon 2 of KRAS gene. Results The overall EGFR mutation rate of primary NSCLC was 53. 6% (231/431) in this study cohort and eight cases showed double EGFR mutations. Mutation rates in female and male were 65. 2% (122/187) and 46. 9% (98/209), respectively. The mutation rate was higher in patients with non-smokers and adeno-carcinoma and adenosquamous carcinoma subtypes than in their counterparts (P<0. 05), with the percentage of 57. 2% (124/216), 60. 3% (199/330), 42. 9% (6/14), respectively. In squamous cell carcinomas and other subtypes, EGFR mutation rates were 11. 6% (5/43) and 11. 1% (1/9), respectively. The EGFR mutation types included exon 18 point mutations (4. 0%, 9/227), exon 19 deletion mutations (4. 5%, 101/227), exon 20 insert or point mutations (9. 7%, 22/227) and exon 21 point mutations (41. 4%,94/227). Activating mutations of KRAS gene were detected in 7. 8%(31/396) of NSCLC. Twenty-eight patients showed codon 12 mutations ( G>T, G>A, G>C) , and three patients had codon 13 mutations ( G>A, G>T) . Most of these mutations were G to T transversion (64. 5%, 20/31). Conclusion Polymerase chain reaction-direct sequencing is a reliable and effective method for the detection of the EGFR and KRAS gene mutation in NSCLC patients. The mutation rate of EGFR is higher in Chinese patients, especial-ly in non-smoking female patients with adenocarcinoma.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】6页(P536-541)【关键词】肺肿瘤;非小细胞肺癌;EGFR;KRAS;突变;DNA测序【作者】凌云;邱田;李卓;郭蕾;应建明【作者单位】中国医学科学院肿瘤医院病理科，北京 100021;中国医学科学院肿瘤医院病理科，北京 100021;中国医学科学院肿瘤医院病理科，北京 100021;中国医学科学院肿瘤医院病理科，北京 100021;中国医学科学院肿瘤医院病理科，北京 100021【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌位居全球癌症发病率及病死率的首位，其中85%以上为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]，虽然肺癌的治疗技术在不断提高，但患者预后仍较差[2]。
EGFR-TKI和标准化疗治疗EGFR突变非小细胞肺癌药物经济学评价系统综述
·药物临床·EGFR-TKI 和标准化疗治疗EGFR 突变非小细胞肺癌药物经济学评价系统综述陈风扬1 董作军1 王超君2 王靖雯1 孙国君1(1. 浙江工业大学药学院 杭州 310014；2. 空军杭州特勤疗养中心一疗区 杭州 310007)摘 要 目的：综合评价酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor ，TKI ）和标准化疗用于治疗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR ）突变晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC )的药物经济学研究，探讨EGFR-TKI 和标准化疗的经济性。
方法：从中英文数据库检索EGFR-TKI 和标准化疗用于NSCLC 治疗的药物经济学评价文献，系统综述评价结果。
结果：11篇研究认为EGFR-TKI 具有经济性，3篇认为化疗经济性更好，4篇认为EGFR-TKI 和化疗序贯治疗具有经济性。
结论：目前，EGFR-TKI 较标准化疗治疗EGFR 突变晚期NSCLC 患者更具经济性，但决策者应结合国情判断其他国家和地区药物经济学评价结果的外推性。
关键词 EGFR-TKI 标准化疗 非小细胞肺癌 药物经济学评价中图分类号：R979.19; R956 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2022)05-0032-04引用本文 陈风扬, 董作军, 王超君, 等. EGFR -TKI 和标准化疗治疗EGFR 突变非小细胞肺癌药物经济学评价系统综述[J]. 上海医药, 2022, 43(5): 32-35; 49.System review of the pharmacoeconomic evaluation of EGFR-TKI and standard chemotherapy in the treatment of advanced non-small celllung cancer with EGFR mutationCHEN Fengyang 1, DONG Zuojun 1, WANG Chaojun 2, WANG Jingwen 1, SUN Guojun 1（1. School of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzou 310014, China;2. Hangzhou Aeronautical Sanatorium for Special Service of Chinese Air Force, Hangzhou 310007, China ）ABSTRACT Objective: To comprehensively evaluate the pharmacoeconomic study of tyrosine kinase inhibitors (TKI) and standard chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and to explore the economy of TKI and standard chemotherapy. Methods: The literatures of pharmacoeconomic evaluation of EGFR-TKI and standard chemotherapy for NSCLC were searched from Chinese and English databases, and the results were systematically reviewed. Results: Eleven studies were considered that the EGFR-TKI treatment regimen was economical, three studies were considered that chemotherapy was more economical, and four studies were considered that EGFR-TKI and sequential chemotherapy were economical. Conclusion : At present, EGFR-TKI is more economical than standard chemotherapy in the treatment of advanced NSCLC patients with EGFR mutation ，but decision makers should judge the extrapolation of pharmacoeconomic evaluation results in other countries and regions according to their national conditions.KEy WORDS EGFR-TKI; standard chemotherapy; non-small cell lung cancer; pharmacoeconomic evaluationlung cancer ，NSCLC)约占肺癌的80%～85%，约46%的NSCLC 患者诊断时已是局部晚期或发生转移[2]。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
EGFR基因突变与非小细胞肺癌靶向治疗研究进展
收稿日期:2008208214基金项目:云南省教育厅科学研究基金项目(编号:06Z 066C )作者简介:龙琼先(19812),女,云南昆明人,昆明医学院硕士生,从事肿瘤病理学研究.3通讯作者EGFR 基因突变与非小细胞肺癌靶向治疗研究进展龙琼先 综述,阮永华3 审校(昆明医学院病理教研室,云南昆明650031)摘要:表皮生长因子受体(ep iderm al grow th facto r recep to r ,EGFR )在非小细胞肺癌(non 2s m all cell lungcancer ,N SCL C )常过度表达,EGFR 突变常发生在外显子18～21,与EGFR 分子靶向药物的反应敏感性相关。
本文就EGFR 基因在N SCL C 中的突变及其靶向治疗进展做一综述。
关键词:癌,非小细胞肺;受体,表皮生长因子;突变;药物疗法中图分类号:R 730.231;R 734.2 文献标识码:A 文章编号:100121692(2009)0320306204 肺癌是当前世界各国常见的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(N SCL C )占肺癌的75%～85%,研究表明癌变的基础是基因的异常改变,肺癌的发生、发展、侵袭转移和多药耐药等生物学行为与人体内许多基因的结构和功能异常有关。
随着分子生物学的发展,以表皮生长因子受体(EGFR )为靶点的分子靶向治疗在N SCL C 的治疗中日渐突出,然而目前研究发现几乎所有对靶向治疗药物敏感的N SCL C 患者都存在EGFR 基因的体细胞突变。
因此,研究N SCL C 患者不同治疗反应性的机制,以及从中筛选出最适治疗对象进行有针对性的治疗具有重要的临床意义。
1 EGFR 靶向治疗药物及作用机制目前肺癌分子靶向药物主要有两类:小分子化合物和单克隆抗体。
小分子化合物常用的有Gefitin ib (Z D 1839Iressa 吉非替尼)和E rlo tin ib (T arceva ,厄洛替尼),单抗类分子靶向药物常用的有Cetux i m ab (I M C 2C 225E rb itux ,西妥昔单抗)。
EGFR—TKI治疗晚期非小细胞肺癌——肿瘤个体化治疗的典范
中图分类号 Ｒ ３ ７０５
关键词
徐 慧婷
Ａ
臧爱华
文章编号 １７ — ８ ９ ２ １ ）５ ０ ０— ６ ２ ２ ０ （０ ２ １ － ０ ４ ０ ６
文献标识码
晚期非小细胞肺癌 Ｅ Ｆ— Ｋ 个体 化治疗 ＧＲ Ｔ Ｉ
ＸＵ ｉｔｎｇ Ｈｕ －ｉ ，ＺＡＮＧ ｉｈ Ａ － ｕａ
ＮＳ Ｌ ） 小细 胞肺 癌（ ｌ ｃｌ ｌｎ ａｃ ｒ Ｃ Ｃ 成 、肿 瘤转 移 以 及 蛋 白翻译 和 细 胞 代 谢 中都 起 到 重 Ｃ Ｃ和 ｓ ｌ ｅｌｕ ｇｃ ｎ ｅ，Ｓ Ｌ ） ｍａ
ＧＦ 部 】 两种 类 型 ，其 中 非 小细 胞 肺 癌 约 占全 部 肺 癌 的 要 作 用 。Ｅ Ｒ由３ 分组 成 ：胞外 区 、跨 膜 区 以
８ ％… ５
。
仅有 一 小 部分 的ＮＳ ＣＬＣ 者 可 以 通过 积 极 及胞 内 区 ，胞 内 区又分 为近 膜 区 、酪氨 酸激 酶 区 、Ｃ 患
一
的 治 疗得 以 治 愈 。 约７ ％ｌ 患 者 在 就 诊 时 已是 局 ５ ２ 的
末端 。Ｅ Ｆ 与相 应配 体结 合后 可构 成 同二 聚体或 Ｇ Ｒ
超 过 １０ 人 。根据 临 床和 组织 病 理学 特征 ，肺癌 可 胞 膜 上 的多 功能 糖 蛋 白 ，为 ＨＥＲ Ｅｒ Ｂ家 族 的４ 成 万 ０ ／ ｂ 个
以大致 分为非 小细 胞肺 癌（ｏ —ｍａ ｅｌｕ ｇｃ ｎｅ ， ｎ ｎｓ ｌｃ ｌｌｎ ａ ｃｒ ｌ
员之 一 ，其 在 肿 瘤 细 胞 的生 长 、局 部 浸 润 、血 管 形
Ｄｅ ａｔ ｎ ｆ ｅ ｉａ ｔ ｌｇ ， ｂ ｉ ｒ ｖｎ ｉｌ ｕ ｐｒ ｍｅ ｔ Ｍ ｄｃ ｌ ｏ Ｏｎ ｏ ｏ ｙ Ｈｕ ｅ ｏ ｉ ｃａ Ｔ ｍｏ ｓ ｉ ｌＷ ｕ ａ ３ ０ ９ Ｃ ｉａ Ｐ ｒ Ｈｏ ｐｔ ， ｈ ｎ４ ０ ７ ， ｈ ｎ ａ
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㊃论著㊃非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ突变率及与临床病理关系和ＴＫＩ靶向治疗效果张海涛㊀王㊀春㊀张映铭㊀王彩英㊀方申存㊀吴㊀静㊀许㊀斌㊀刘㊀丹ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０１９．０２．００９基金项目：江苏省科技计划面上项目（ＳＢＥ２０１８７４０４７６）作者单位：２１００２９江苏省南京市胸科医院九病区通信作者：张海涛，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｔ１９７８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍʌ摘要ɔ㊀目的探讨非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）突变率及与临床病理关系和酪氨酸酶抑制剂（ＴＫＩ）靶向治疗效果㊂方法选取２０１４年５月至２０１６年８月我院收治的ＮＳＣＬＣ患者１００例为研究对象，采用聚合酶链反应⁃直接测序法检测患者肿瘤组织ＥＧＦＲ基因１８⁃２１号外显子突变情况，分析ＥＧＦＲ突变与临床病理的关系及其突变特点，比较ＥＧＦＲ突变型与野生型采用ＴＫＩ靶向治疗的疗效及１年生存率㊁２年生存率㊂结果本次纳入的１００例ＮＳＣＬＣ患者中共４４例发生ＥＧＦＲ突变，ＥＧＦＲ突变率为４４．００％；ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变率特点：女性高于男性，吸烟患者高于不吸烟患者，腺癌高于非腺癌，差异对比均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析显示性别为女性㊁病理类型为腺癌是导致ＮＳＣＬＣ患者发生ＥＧＦＲ突变的独立危险因素（Ｐ＜０．０５）；ＥＧＦＲ突变类型包括１８号外显子点突变４．５４％（２／４４）㊁１９号外显子缺失突变４３．１９％（１９／４４）㊁２０号外显子插入突变及点突变１１．３６％（５／４４）㊁２１号外显子点突变４０．９１％（１８／４４）；ＥＧＦＲ突变型患者ＴＫＩ治疗有效率６８．１８％明显高于ＥＧＦＲ野生型１０．７１％（Ｐ＜０．０５）；ＥＧＦＲ突变型与野生型患者１年㊁２年生存率对比差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）㊂结论性别㊁病理类型是导致ＮＳＣＬＣ患者发生ＥＧＦＲ基因突变的独立危险因素，对于ＥＧＦＲ突变型患者采用ＴＫＩ靶向治疗可获得较好疗效，但２年生存率与ＥＧＦＲ野生型患者尚无明显差异㊂ʌ关键词ɔ㊀非小细胞肺癌；㊀表皮生长因子受体；㊀突变率；㊀酪氨酸酶抑制剂；㊀靶向治疗中图法分类号：Ｒ７３４．２文献标识码：ＡＥｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｔｙｒｏｓｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｅｆｆｅｃｔｏｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒＺｈａｎｇＨａｉｔａｏ，ＷａｎｇＣｈｕｎ，ＺｈａｎｇＹｉｎｇｍｉｎｇ，ＷａｎｇＣａｉｙｉｎｇ，ＦａｎｇＳｈｅｎｃｕｎ，ＷｕＪｉｎｇ，ＸｕＢｉｎ，ＬｉｕＤａｎ．ＮｉｎｔｈＷａｒｄ，ＮａｎｊｉｎｇＣｈｅｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｉｉｎｇ２１００２９，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺｈａｎｇＨａｉｔａｏ，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｔ１９７８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｉｎｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｔｙｒｏｓｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＴＫＩ）⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｅｆｆｅｃｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ａｔｏｔａｌｏｆ１００ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＭａｙ２０１４ｔｏＡｕｇｕｓｔ２０１６ｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄｆｏｒｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．ＴｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｆＥＧＦＲｇｅｎｅ１８⁃２１ｅｘｏｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ（ＰＣＲ）⁃ｄｉｒｅｃｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＴｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｆｅａｔｕｒｅｓａｎｄｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．ＴｈｅｅｆｆｉｃａｃｉｅｓｏｆｔｈｅｍｕｔａｎｔｔｙｐｅａｎｄｔｈｅｗｉｌｄｔｙｐｅｏｆＥＧＦＩｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＴＫＩ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｔｈｅｉｒ１⁃ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅａｎｄ２⁃ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｏｃｃｕｒｒｅｄｉｎ４４ｃａｓｅｓ，ｗｉｔｈｔｈｅＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆ４４％ａｍｏｎｇｔｈｅ１００ＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓ．ＴｈｅｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｔｈｅＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅｉｎＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｔｈａｔｆｅｍａｌｅｓｈａｄａｈｉｇｈｅｒｒｉｓｋｔｈａｎｍａｌｅｓ，ｓｍｏｋｅｒｓｈａｄａｈｉｇｈｅｒｒｉｓｋｔｈａｎｎｏｎ⁃ｓｍｏｋｅｒｓ，ａｎｄｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｈａｄａｈｉｇｈｅｒｒｉｓｋｔｈａｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈｏｕｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（Ｐ＜０．０５）．ＬｏｇｉｓｔｉｃｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｇｅｎｄｅｒｏｆｆｅｍａｌｅａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｔｙｐｅｏｆａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓ（Ｐ＜０．０５）．ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｔｙｐｅｓｉｎｃｌｕｄｅｄｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｅｘｏｎ１８ｉｎ２ｃａｓｅｓ（４．５４％），ｄｅｌｅｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｅｘｏｎ１９ｉｎ１９ｃａｓｅｓ（４３．１９％），ｉｎｓｅｒｔｉｏｎｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｅｘｏｎ２０ｉｎ５ｃａｓｅｓ（１１．３６％），ａｎｄｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｅｘｏｎ２１ｉｎ１８ｃａｓｅｓ（４０．９１％）．ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｔｅｏｆＴＫＩｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅＥＧＦＲｍｕｔａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅＥＧＦＲｗｉｌｄｔｙｐｅｐａｔｉｅｎｔｓ（６８．１８％ｖｓ１０．７１％，Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅＥＧＦＲｍｕｔａｎｔｔｙｐｅａｎｄｗｉｌｄｔｙｐｅａｂｏｕｔ１⁃ｙｅａｒａｎｄ２⁃ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓ（Ｐ＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＧｅｎｄｅｒａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｔｙｐｅａｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓ．ＴＫＩ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｈａｓｂｅｔｔｅｒｅｆｆｅｃｔｉｎｔｈｅＥＧＦＲｍｕｔａｎｔｐａｔｉｅｎｔｓ，ｂｕｔｔｈｅｒｅｉｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅ２⁃ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＥＧＦＲｗｉｌｄｔｙｐｅｐａｔｉｅｎｔｓ．ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ；㊀ＥＧＦＲ；㊀Ｍｕｔａｔｉｏｎｒａｔｅ；㊀Ｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙ；㊀Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ；㊀ＴＫＩ⁃ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀肺癌为临床常见恶性肿瘤，该病发病率及病死率在近年来呈上升趋势，严重威胁人类健康及生命安全，其中非小细胞肺癌（ｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）为常见类型，占所有肺癌８０％，该类型肺癌生长分裂及扩散转移较慢，虽然其治疗技术在不断改进，但放化疗疗效多不理想，预后较差［１⁃２］㊂表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）信号通路为ＮＳＣＬＣ形成及发展过程中至关重要的通路，其ＥＧＦＲ为蛋白老氨酸激酶受体，可抑制肿瘤细胞死亡，促进肿瘤细胞增殖㊁肿瘤血管生成与转移，因此分析该基因突变与ＮＳＣＬＣ患者临床病理特征的关系对指导疾病治疗有重要意义［３⁃６］㊂靶向药物治疗在ＮＳＣＬＣ中的疗效已获得国内外肿瘤专家认可，其疗效与肺癌细胞ＥＧＦＲ基因第１９及２１外显子突变状态关系密切，其中酪氨酸酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）靶向治疗所用的主要药物吉非替尼㊁厄洛替尼是ＥＧＦＲ抑制剂，对ＥＧＦＲ基因突变患者疗效较好，且不良反应轻［７⁃９］㊂本文选取２０１４年５月至２０１６年８月我院收治的ＮＳＣＬＣ患者１００例为研究对象，分析其ＥＧＦＲ突变率与临床病理关系和ＴＫＩ靶向治疗效果，现报道如下㊂资料与方法一㊁一般资料选取２０１４年５月至２０１６年８月我院收治的晚期ＮＳＣＬＣ患者１００例为研究对象，均符合‘中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（２０１３版）“中ＮＳＣＬＣ诊断标准，纳入标准：①入院时卡氏评分（ＫＰＳ）＞６０分，美国东部肿瘤协作组活动状态评分０或１分，且具有细胞病理学诊断证据，肿瘤分期Ⅲ⁃Ⅳ期；②血液学㊁生化检查评价器官功能正常，肿瘤直径不超过５ｃｍ；③治疗前均已放弃放化疗治疗，并签署知情同意书［１０］㊂排除标准：①近期使用其他治疗或既往应用过铂类联合紫杉醇类方案化疗；②不可控制且有症状的脑转移，活动状态评分＞１分或其他原因无法耐受ＴＫＩ化疗者；③ＣＴ检查发现癌细胞发生远处转移，活体检测发现远处淋巴结有转移现象㊂二㊁研究方法１．ＥＧＦＲ突变率检测：用无菌刀片刮取５ １０张８μｍ厚的连续石蜡切片中癌组织区域，保证肿瘤细胞含量在３０％以上，石蜡组织脱蜡后以ＤＮｅａｓｙ组织试剂盒（Ｑｉａｇｅｎ，德国）自肿瘤组织中提取ＤＮＡ，应用ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００分光光度计（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，美国）测定ＤＮＡ浓度，所有ＤＮＡ吸光度值Ａ２６０／２８０均在１．８ ２．０，用无水ＤＮａｓｅ水稀释至１００ｎｇ／μｌ备用㊂采用人类ＥＧＦＲ基因突变检测试剂盒（厦门艾德生物医药科技有限公司，中国）应用荧光聚合酶链反应（ＰＣＲ），依据试剂盒说明书操作，测定ＥＧＦＲ第１８⁃２１号外显子的最常见２９种体细胞突变情况㊂ＰＣＲ引物：ＥＧＦＲ基因第１８号外显子上游引物：５ ⁃ＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＣＣＣＴＴＧＴＣＴＣ⁃３ （２０ｂｐ），下游引物：５ ⁃ＣＴＣＣＣＣＡＣＣＡＧＡＣＣＡＴＧＡ⁃３ （１８ｂｐ）；第１９号外显子上游引物：５ ⁃ＣＡＴＧＴＧＧＣＡＣＣＡＴＣＴＣＡＣＡ⁃３ （１９ｂｐ），下游引物：５ ⁃ＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＡＣＡＴＧＡＧＡＡ⁃３ （１９ｂｐ）；第２０号外显子上游引物：５ ⁃ＣＡＴＧＣＧＴＣＴＴＣＡＣＣＴＧＧＡＡ⁃３ （２０ｂｐ），下游引物：５ ⁃ＡＧＣＡＧＧＴＡＣＴＧＧＧＡＧＣＣＡＡＴ⁃３ （１９ｂｐ）；第２１号外显子上游引物：５ ⁃ＣＣＴＣＡＣＡＧＣＡＧＧＧＴＣＴＴＣＴＣ⁃３ （２０ｂｐ），下游引物：５ ⁃ＴＧＣＣＴＣＣＴＴＣＴＧＣＡＴＧＧＴＡ⁃３ （１９ｂｐ），测序产物经ＮａＡｃ与乙醇纯化后，在ＡＢＩ３５００ＸＬ基因分析仪上进行双向测序，测定结果采用相关软件进行分析㊂ＥＧＦＲ突变阳性判断标准：循环阈值（Ｃｔ）＜２６；②２６ɤＣｔ＜２９，且ΔＣｔ值（突变Ｃｔ⁃外控Ｃｔ）ɤ１１（１９⁃ｄｅｌ突变㊁Ｌ８５８Ｒ突变）或ΔＣｔ值ɤ７（Ｇ７１９Ｘ突变）或ΔＣｔ值ɤ８（Ｓ７６８１突变㊁Ｌ８６１Ｑ突变）㊂２．ＴＫＩ靶向治疗方法：选择口服靶向药物，服用吉非替尼片（易瑞沙，国药准字Ｊ２０１０００１４，分装企业：阿斯利康制药有限公司，规格：０．２５ｇ／片）１片／次，１次／ｄ，口服，空腹或与食物同服㊂盐酸厄洛替尼片（特罗凯，国药准字Ｊ２０１２００５９，分装企业：上海罗氏制药有限公司，规格：１５０ｍｇ／片）１片／次，１次／ｄ，口服，在进食１ｈ或进食后２ｈ服用㊂或盐酸埃克替尼片（凯美纳，国药准字Ｈ２０１１００６１，生产单位：浙江贝达药业有限公司，规格：１２５ｍｇ），１片／次，３次／ｄ㊂口服，在进食前１ｈ或进食后２ｈ服用，直至出现疾病进展㊂服药最短１个月，最长１３个月，治疗后随访２年，口服靶向药物期间不接受化疗等其他抗肿瘤治疗，并定期至我院复查ＣＴ评价疗效㊂三㊁观察指标（１）对ＥＧＦＲ突变与临床病理的关系进行单因素与多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ分析；（２）分析ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ基因突变特点；（２）比较ＥＧＦＲ突变型与野生型采用ＴＫＩ靶向治疗的疗效：近期（１年内）疗效诊断标准参照实体肿瘤疗效评价标准１．１版，分为完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＲ）㊁部分缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＰＲ）㊁疾病稳定（ｓｔａｂｌｅｄｉｓｅａｓｓｅ，ＳＤ）㊁疾病进展（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ），达ＣＲ及ＰＲ的患者４周后再确认疗效，有效率＝（ＣＲ＋ＰＲ）／总例数ˑ１００％；（４）应用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ法分析患者１年㊁２年生存率，并绘制生存曲线㊂四㊁统计学方法采用ＳＰＳＳ１９．０软件处理数据，计数资料以％表示，采取χ２检验，进行组间比较计量资料以（ｘʃｓ）表示，行ｔ检验，进行组间比较，多因素分析采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析，应用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ法分析患者１年㊁２年生存率并绘制生存曲线，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义㊂结㊀㊀果一㊁１００例ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变与临床病理的单因素分析１００例ＮＳＣＬＣ患者中，共４４例发生ＥＧＦＲ突变，ＥＧＦＲ突变率为４４．００％㊂单因素分析结果显示ＥＧＦＲ突变率大小为：女性高于男性，吸烟患者高于不吸烟患者，腺癌高于非腺癌，差异对比均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），不同年龄㊁肿瘤分期患者ＥＧＦＲ突变率对比差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），见表１㊂表１㊀１００例ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变与临床病理的单因素分析［ｎ（％）］临床资料类型突变（ｎ＝４４）未突变（ｎ＝５６）χ２值Ｐ值性别男１５（３４．０９）３６（６４．２９）８．９９００．００５女２９（６５．９１）２０（３５．７１）年龄（岁）＜６０２７（６１．３６）３３（５８．９３）０．０６１０．８０５＞６０１７（３８．６４）２３（４１．０７）吸烟史有２５（５６．８２）１８（３２．１４）６．１２１０．０１３无１９（４３．１８）３８（６７．８６）病理类型腺癌３２（７２．７３）２２（３９．２９）５．８１００．０１９非腺癌１２（２７．２７）３４（６０．７１）肿瘤分期Ⅲ期２０（４５．４５）２１（３７．５０）０．６４５０．４２２Ⅳ期２４（５４．５５）３５（６２．５０）二㊁１００例ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变与临床病理的多因素分析多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析结果显示性别为女性㊁病理类型为腺癌是导致ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ发生基因突变的独立危险因素（Ｐ＜０．０５），见表２㊂表２㊀１００例ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变与临床病理的多因素分析因㊀素β值χ２值Ｐ值９５％ＣＩＯＲ值性别２．２２９４．４９６０．０３５１．０１７ １．５５４１．２５７病理类型０．３９６６．６１２０．０１０１．０９９ ２．００９１．４８６吸烟史０．１５３１．４７４０．２２５０．９１０ １．４９２１．１６５三㊁ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ基因突变特点分析ＥＧＦＲ基因突变检测发现发生ＥＧＦＲ突变的基因共４４例，共检测到ＥＧＦＲ突变基因４４个，主要类型包括１８号外显子点突变２个（４．５４％）㊁１９号外显子缺失突变１９个（４３．１９％）㊁２０号外显子插入突变及点突变５个（１１．３６％）㊁２１号外显子点突变１８个（４０．９１％），未发现两种外显子同时突变，４种外显子中以１９号和２１号外显子的突变多见，占总突变的８４．０９％（３７／４４）㊂四㊁ＥＧＦＲ突变型与野生型采用ＴＫＩ靶向治疗的疗效正常组织没有ＥＧＦＲ基因突变，均为野生型，本研究中突变型４４例，野生型５６例㊂疗效分析显示ＴＫＩ靶向治疗对ＥＧＦＲ突变型ＮＳＣＬＣ患者的近期（１年内）有效率明显高于野生型（Ｐ＜０．０５），见表３㊂表３㊀ＥＧＦＲ突变型与野生型采用ＴＫＩ靶向治疗的疗效［ｎ（％）］ＥＧＦＲ突变㊀类型例数ＣＲＰＲＳＤＰＤ有效率突变型４４１７１３１０４３０（６８．１８）野生型５６３３３０２０６（１０．７１）㊀Ｕ值或χ２值３０．１２７５２．９７３㊀Ｐ值０．００００．０００㊀注：ＣＲ：完全缓解；ＰＲ：部分缓解；ＳＤ：病情稳定；ＰＤ：疾病进展五㊁ＮＳＣＬＣ患者采用ＴＫＩ靶向治疗后１年㊁２年生存率分析１００例患者中，２年内获随访９８例，失访１例，随访时间为３．０ ２９．１个月，中位生存时间２３．６个月，ＥＧＦＲ基因突变型患者１年㊁２年生存率与野生型对比差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），见表４㊁图１㊂表４㊀ＮＳＣＬＣ患者采用ＴＫＩ靶向治疗后１年㊁２年生存率分析ＥＧＦＲ基因例数生存１年生存２年突变型４４４１（９３．１８）３２（７２．７３）野生型５６５０（８９．２９）３５（６２．５０）㊀χ２值０．４５７１．１６６㊀Ｐ值０．４９９０．２８０10.512生存率（%）生存时间（年）E GF R 突变E GF R 野生EG F R 突变-删失E G F R 野生-删失图１㊀ＥＧＦＲ基因突变与ＥＧＦＲ野生患者的生存曲线分析讨㊀㊀论肺癌是世界范围内常见恶性肿瘤，该病在中国发病率及病死率均居肿瘤首位，５年生存率低，其中ＮＳＣＬＣ约占所有肺癌患者８０％，且该病早期不易察觉或症状不明显，大多数在就诊时已达中晚期甚至伴远处转移［１１⁃１２］㊂因此探讨其治疗方案及发病特点有重要临床意义［１３⁃１４］㊂ＥＧＦＲ为一种跨膜蛋白，定位在细胞膜上，先以单体形式存在，当单体与配体结合后，两个带有配体的ＥＧＦＲ单体就会相互结合，形成有激酶活性的二聚体，在ＥＧＦＲ形成二聚体后，二聚体的磷酸激酶活性会发挥作用，肿瘤细胞中存在ＥＧＦＲ信号传导通路，当ＥＧＦＲ过度表达或发生突变等异常，会促进细胞不断增殖并抑制其凋亡，导致生长调节失控［１５⁃１８］㊂研究表明ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变与其性别吸烟㊁病理类型有关，女性患者的ＥＧＦＲ突变率显著高于男性，在明确有吸烟史患者中，有吸烟史患者ＥＧＦＲ基因突变率明显高于无吸烟史患者，且ＥＧＦＲ在肺腺癌中突变率高于非腺癌者，因此认为ＮＳＣＬＣ患者发生ＥＧＦＲ基因突变与其临床病理关系密切［１９⁃２２］㊂晚期ＮＳＣＬＣ的常用治疗方法包括化疗㊁放疗㊁靶向治疗，以往常采用以铂类为基础的化疗方案，近年来各种分子靶向药物（如ＴＫＩ）的出现，使ＥＧＦＲ突变阳性患者中位总生存期＞２年，且这种治疗针对性强㊁有效率高㊁缓解期长㊁毒副作用小，ＴＫＩ（如吉非替尼㊁厄洛替尼㊁埃克替尼等）是肺癌靶向治疗常用药物［２３］，其疗效及敏感性与ＥＧＦＲ基因突变状态有关，研究发现ＥＧＧＲ基因位于人类第７号染色体短臂上，目前证实的有临床意义突变点集中于第１８⁃２１号外显子上，最多见的为１９号外显子缺失和２１号外显子点突变，约占突变总数的８６％，１９号外显子缺失由于突变位点及缺失碱基长度不同而使得突变类型较多，这些位点的突变改变了ＥＧＦＲ胞内ＡＴＰ结合区结构，提高了ＥＧＦＲ对ＴＫＩ药物的结合能力［２４⁃２５］㊂在ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变率与临床病理的关系方面，姚晓燕等［２６］研究显示，女性ＥＧＦＲ突变率高于男性，吸烟患者突变率较不吸烟患者高，且腺癌突变率明显高于非腺癌患者，而多因素分析结果显示女性㊁腺癌是ＥＧＦＲ突变的独立危险因素，而吸烟史为非独立相关因素，本研究结果显示对于ＮＳＣＬＣ患者，其ＥＧＦＲ突变率为：女性＞男性，吸烟患者＞不吸烟患者，腺癌患者＞非腺癌患者，而不同年龄㊁肿瘤分期患者ＥＧＦＲ突变率比较差异无统计学意义㊂此外多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析结果显示性别为女性㊁病理类型为腺癌是引起ＥＧＦＲ发生基因突变的独立危险因素，这与上述研究结果相近㊂因此ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ基因突变与病理关系密切，尤其是性别㊁病理类型为影响ＥＧＦＲ突变的独立危险因素，但也需重视对吸烟患者及不同年龄患者的ＥＧＦＲ突变检测［２７⁃２８］㊂在ＥＧＦＲ基因突变特点方面，凌云等［２９］在探讨非小细胞肺癌中ＥＧＦＲ和ＫＲＡＳ基因突变的特点及与临床病理特征的关系时发现，ＥＧＦＲ突变类型主要包括１８外显子点突变４．０％㊁１９号外显子缺失突变４４．５％㊁２０号外显子插入突变与点突变９．７％㊁２１号外显子点突变４１．４％，以１９号㊁２１号外显子为主，共占８５．９％，本文结果显示１００例患者中共检测到ＥＧＦＲ突变基因４４个，分别为１８号外显子点突变４．５４％㊁１９号外显子缺失突变４３．１９％㊁２０号外显子插入突变及点突变１１．３６％㊁２１号外显子点突变４０．９１％，且外显子中以１９号和２１号外显子的突变多见，占总突变的８４．０９％，这与上述研究结果相近㊂因此，ＥＧＦＲ的突变位点主要集中在１８⁃２１号外显子，尤其以１９号外显子缺失和２１号外显子点突变多见㊂在治疗有效率及生存率方面，冯卫能等［３０］研究显示肿瘤组织ＥＧＦＲ突变型与野生型患者ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ治疗有效率分别为６９％㊁１１．１％，两者对比差异有统计学意义，仇晓军等［３１］在分析非小细胞肺癌５８例表皮生长因子受体突变状态时发现，ＥＧＦＲ突变型与野生型患者１年㊁２年生存率差异无统计学意义㊂本文显示ＥＧＦＲ突变型患者采用ＴＫＩ治疗后，１年内治疗有效率６８．１８％显著高于野生型１０．７１％，这与上述研究结果相近㊂因此对于ＥＧＦＲ突变型患者，采用ＴＫＩ靶向治疗可能在近期内从中获益，而对于野生型患者基本无效，两者在１年内㊁２年内生存率对比无明显差异，这可能与ＥＧＦＲ突变位点集中在１８⁃２１号外显子有关㊂１８⁃２１号外显子的突变改变ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ胞内ＡＴＰ结合区结构，提高了ＥＧＦＲ对ＴＫＩ药物的结合能力，因而疗效得以提高，虽然尚未发现ＥＧＦＲ突变型患者在１年㊁２年生存率方面获益，但从２年的生存曲线上可看出两条曲线有分开趋势，随随访时间延长，将会有更多患者采用ＴＫＩ治疗，将可能从生存上获益，同时本文也建议在采用ＴＫＩ靶向治疗前，对患者进行ＥＧＦＲ突变检测，综合考虑是否选择ＴＫＩ治疗方案㊂综上所述，ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ突变与其性别㊁病理类型关系密切，采用ＴＫＩ靶向治疗ＥＧＦＲ突变型患者近期疗效优于野生型，远期生存是否获益可进一步开展研究㊂参㊀考㊀文㊀献１㊀何江，金星，李钟．胸腔镜辅助小切口术在非小细胞肺癌治疗中的应用价值及对患者Ｃ反应蛋白的影响［Ｊ］．湖南师范大学学报（医学版），２０１６，１３（６）：３８⁃４０．２㊀李曦，秦娜，王敬慧，等．盐酸埃克替尼治疗ＥＧＦＲ突变状态明确的晚期非小细胞肺癌的临床观察［Ｊ］．中国肺癌杂志，２０１５，１８（１２）：７３４⁃７３９．３㊀杨宁，郭妹，宋玉兰，等．４３０例中国非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ㊁ＫＲＡＳ㊁ＢＲＡＦ和ＰＩＫ３ＣＡ基因突变状态及其临床意义［Ｊ］．中国肿瘤生物治疗杂志，２０１５，２２（６）：７３４⁃７３９．４㊀刘田田，毕经旺，王俊，等．非小细胞肺癌ＥＧＦＲ突变与脑转移的关系［Ｊ］．肿瘤防治研究，２０１７，４４（３）：１８９⁃１９２．５㊀ＫｅＥＥ，ＷｕＹＬ．ＥＧＦＲａｓａＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｔａｒｇｅｔｉｎＥＧＦＲ⁃ｍｕｔａｎｔｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：Ｗｈｅｒｅｄｏｗｅｓｔａｎｄｎｏｗ？［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ，２０１６，３７（１１）：８８７⁃９０３．６㊀梁颖，林勇平，徐韫健，等．非小细胞肺癌ＥＧＦＲ基因突变的异质性［Ｊ］．热带医学杂志，２０１５，１５（１２）：１５９０⁃１５９４．７㊀张世强，张旭东，王保庆，等．晚期非小细胞肺癌患者外周血游离ＤＮＡ中ＥＧＦＲ突变与靶向药物一线治疗疗效的相关性［Ｊ］．山西医科大学学报，２０１５，４６（７）：６４５⁃６４８．８㊀赵皓，黄纯，居建平，等．非小细胞肺癌ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ耐药后化疗序贯ＴＫＩ治疗的效果［Ｊ］．江苏医药，２０１５，４１（２）：１６５⁃１６７．９㊀ＣｏｒａｌｌｏＳ，ＤᶄＡｒｇｅｎｔｏＥ，ＳｔｒｉｐｐｏｌｉＡ，ｅｔａｌ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒＥＧＦＲＴ７９０Ｍ⁃ｎｅｇａｔｉｖｅＥＧＦＲｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＴａｒｇｅｔＯｎｃｏｌ，２０１７，１２（２）：１５３⁃１６１．１０㊀中国医师协会肿瘤医师分会，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会．中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（２０１３版）［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２０１３，３５（６）：４７８⁃４８０．１１㊀李伟，段超，马传胜，等．基因突变检测技术在非小细胞肺癌ＥＧＦＲ与临床病理特征的关系研究中的作用［Ｊ］．中国微生态学杂志，２０１５，２７（１）：６６⁃６８．１２㊀纪春东，于秀芹，赖永新．盐酸埃克替尼治疗ＥＧＦＲ突变状态明确的晚期非小细胞肺癌的临床观察［Ｊ］．河北医学，２０１７，２３（１）：１００⁃１０２．１３㊀涂长玲，朱颖，董坚，等．晚期非小细胞肺癌循环肿瘤细胞ＥＧＦＲ表达与细胞免疫的相关性研究［Ｊ］．西部医学，２０１６，２８（９）：１２２１⁃１２２６．１４㊀陈建华，喻珣．晚期非小细胞肺癌组织与血浆ＥＧＦＲ基因表达差异及临床意义［Ｊ］．医学临床研究，２０１６，３３（８）：１４６３⁃１４６５，１４６９．１５㊀ＬｅｅＣＫ，ＫｉｍＳ，ＬｅｅＪＳ，ｅｔａｌ．Ｎｅｘｔ⁃ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｒｅｖｅａｌｓｎｏｖｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｉｎＥＧＦＲ⁃ｍｕｔａｎｔｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｗｉｔｈａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｓ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１７，１１３（１）：１０６⁃１１４．１６㊀张怡湜，何雅億，李雪飞，等．非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ基因突变状态影响因素的临床分析［Ｊ］．肿瘤，２０１４，３４（２）：１４７⁃１５２．１７㊀何诚，黄榕芳，徐建平，等．非小细胞肺癌患者外周血与组织中ＥＧＦＲ基因突变的研究［Ｊ］．贵州医药，２０１７，４１（２）：１２７⁃１２８．１８㊀邱田，凌云，山灵，等．非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体Ｋｒａｓ基因突变检测及与临床病理特征的相关性［Ｊ］．中国肿瘤临床与康复，２０１５，２２（６）：６７８⁃６８０．１９㊀马玲，张琰，单莉，等．维吾尔族晚期非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ㊁ＫＲＡＳ基因突变状态及其与ＴＫＩ靶向治疗效果的关系［Ｊ］．山东医药，２０１６，５６（３１）：６６⁃６８．２０㊀王群慧，郑华，胡范彬，等．伴有ＥＧＦＲ突变的非小细胞肺癌血清ＣＹＦＲＡ２１⁃１和ＣＥＡ水平与ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｓ的疗效关系［Ｊ］．中国肺癌杂志，２０１６，１９（８）：５５０⁃５５８．２１㊀ＣｈｅｎＺ，ＬｉｕＸ，ＺｈａｏＪ，ｅｔａｌ．ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｓｕｂｔｙｐｅａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅＩＡＳＬＣ／ＡＴＳ／ＥＲＳｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ，２０１４，７（１１）：８０３９⁃８０４５．２２㊀ＪｉｅＬ，ＬｉＸＹ，ＺｈａｏＹＱ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｔｙｐｅ⁃ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｉｘｅｄｔｙｐｅａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｎｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃｓｕｂｔｙｐｅｓ，ＴＩＴＦ⁃１／ＳＰ⁃ＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓａｎｄＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰａｔｈｏｌＲｅｓＰｒａｃｔ，２０１４，２１０（３）：１７６⁃１８１．２３㊀ＣａｓｔｅｌｌａｎｏｓＥ，ＦｅｌｄＥ，ＨｏｒｎＬ．ＤｒｉｖｅｎｂｙＭｕｔａｔｉｏｎｓ：ＴｈｅＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｓｕｂｔｙｐｅｉｎＥＧＦＲ⁃ｍｕｔａｔｅｄｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１７，１２（４）：６１２⁃６２３．２４㊀王珊，董丽儒，刘爱东，等．ＥＧＦＲ及ＫＲＡＳ基因突变与非小细胞肺癌临床病理特征的关系［Ｊ］．临床与实验病理学杂志，２０１７，３３（４）：３７９⁃３８３．２５㊀尹迎春，王新美，李良，等．非小细胞肺癌胸腔积液细胞蜡块检测ＥＧＦＲ与Ｋ⁃ｒａｓｒａｓ基因突变和ＥＭＬ４⁃ＡＬＫ融合基因及其临床病理特征［Ｊ］．中国胸心血管外科临床杂志，２０１５，２２（９）：８７０⁃８７４．２６㊀姚晓燕，申淑景，王晔，等．ＥＧＦＲ突变与非小细胞肺癌临床病理和ＴＫＩ治疗疗效预测相关性分析［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２０１６，２３（６）：３６９⁃３７２．２７㊀陈敏．非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ突变状态与临床分期的关系及ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩｓ疗效预测因素探索的多中心临床回顾性研究［Ｄ］．南方医科大学，２０１６：３５⁃５６．２８㊀韩义明，郑杰，姜云惠，等．非小细胞肺癌中ＥＧＦＲ基因突变与ＥＲＣＣ１㊁Ｋｉ⁃６７表达及临床病理特征的关系［Ｊ］．临床与实验病理学杂志，２０１５，３１（７）：７５９⁃７６３．２９㊀凌云，邱田，李卓，等．非小细胞肺癌中ＥＧＦＲ和ＫＲＡＳ基因突变的特点及与临床病理特征的关系［Ｊ］．临床与实验病理学杂志，２０１５，３１（５）：５３６⁃５４１．３０㊀冯卫能，张华，陈泽程，等．血浆ＥＧＦＲ基因突变检测在晚期非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ疗效评估中的价值［Ｊ］．山东医药，２０１７，５７（１３）：１７⁃１９．３１㊀仇晓军，姚登福，季斌，等．非小细胞肺癌５８例表皮生长因子受体突变状态［Ｊ］．江苏医药，２０１３，３９（７）：８０４⁃８０６．（收稿日期：２０１８⁃１２⁃１８）张海涛，王㊀春，张映铭，等．非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ突变率及与临床病理关系和ＴＫＩ靶向治疗效果［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１９，１２（２）：１７５⁃１８０．。