药理学第十讲镇静催眠药物—

A型题
1. 地西泮的临床应用不包 括 A.焦虑性失眠 B.止痛和麻醉 C.癫痫持续状态 D.高热惊厥 E.麻醉前给药 2. 地西泮的抗焦虑的作用 部位是 A.脑干网状结构 B.杏仁核和海马边缘系统 C.下丘脑 D.大脑皮层 E.延髓和脊髓
答案
答案
3.地西泮的的作用机制是通过 A.通过中枢GABA受体发挥作用的 B.通过中枢M受体发挥作用的 C.通过中枢DA受体发挥作用的 D.通过中枢NA受体发挥作用的 E.通过中枢5-HT受体发挥作用的
② 对REMS影响小，停药反跳延长轻，停药困难 少； 非快动眼睡眠
③ NREMS2期延长，4期缩短，减少夜惊或梦游 症。 ④ 产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。 较接近生理性睡眠，优于巴比妥类 镇静催眠首选
应用:
3、抗惊厥、抗癫痫作用
惊厥：中枢过度兴奋 表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩
地西泮、三唑 临床用于：破 、小儿高烧惊 中毒惊厥。
答案
简答题
1.简述地西泮的药理作用及临床应用。
2.与巴比妥类药物相比苯二氮 䓬在镇静催眠方
面的优点有哪些？
3.简述地西泮的不良反应及注意事项。
选择题答案：
1B 6C 11E
2B 7D
3A 8C4B 9Aຫໍສະໝຸດ 5D 10B简答题答案
1. （1）抗焦虑 抗焦虑作用选择性较高，小剂量即可显著改善恐惧、紧张、 忧虑、失眠等症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。 （2）镇静催眠 可显著缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数， 地西泮对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状 临床用于治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌 具有镇静及催眠作用。 （3）抗惊厥、抗癫痫 （4）中枢性肌松弛 （5）其他
4.下列哪项不是地西泮镇静催眠的 特点 A.治疗指数高，安全范围较大 B.对呼吸影响较大 C.对REMS的影响较小 D.对肝药酶几无诱导作用 E.依赖性、戒断症状较巴比妥类药 物轻
答案
答案
5. 属于短效苯二氮 䓬 类镇静催 眠药是
A.氟西泮
B.地西泮 C.艾司唑仑
D.三唑仑
E.氯氮䓬
6.关于地西泮，下列哪项是正确的 A.脂溶性低不易透过血脑屏障 B.对REMS的影响较大，停药后可 出现反跳 C.静脉注射地西泮被首选用于治疗 癫痫持续状态 D.不产生耐受性和依赖性 E.对肝药酶有较强的诱导作用
理想的催眠药应能依需要纠正各种类 型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)， 引起完全类似于生理性的睡眠
镇静催眠药的概述
镇静药（Sedative）
轻度抑制，缓和激动，消除躁动，恢复安静 情绪。
催眠药（Hypnotics）
引起近似生理性睡眠的药物 小剂量镇静作用—— 镇静药 大剂量催眠效果—— 催眠药
药物分类
•代谢排泄： 肝药酶代谢 部分代谢物有活性
有一定的肝药酶诱导作用
根据T1/2长短，将药物分为长 效、中效、短效类
常用苯二氮卓类药物的分类及药动学特点
分 类 药物 口服吸收 半衰期 高峰 用药剂量(mg) 镇静 5-10 － 5-10 15-30 催眠 － 15-30 25 － 抗癫痫 (iv) 5-20 易 蓄积性
界睡眠日”。2013年世
界睡眠日的主题是“关注睡 眠，关爱心脏” 。
睡眠障碍的定义
美国精神医学会：
连续睡眠障碍时间长达一个月以上 睡眠障碍的程度足以造成主观的疲累、焦虑或客观 的工作效率下降、角色功能损伤。
睡眠机制(Sleep mechanism)
脑干尾端睡眠中枢发出冲动向上传
导于大脑皮质，与控制觉醒状态的脑干 网状结构上行激动系统作用，从而调节
10.巴比妥类急性中毒的直 接死亡原因是 A.体温下降 B.深度呼吸抑制 C.中枢抑制所致昏迷 D.血压降低 E.肾功能不全
答案
答案
11. 苯巴比妥连续用药产生耐药性的主要原因是 A．重新分布，贮存于脂肪组织 B．被血浆中假性胆碱酶迅速水解破坏 C．以原型经肾脏排泄加快 D．被血浆中单胺氧化酶迅速水解破坏 E．诱导肝药酶使自身代谢加快
仍易唤醒
慢波睡眠(slow wave sleep)
III期： 熟睡期，肌肉完全放松， 心跳缓慢，血压、体温继续下降。 难以唤醒 IV期： 沉睡期，全身松弛，呼吸均匀慢， 血压、体温继续下降，体内激素大 量分泌。 极难唤醒
分泌大量生长激素， 促进合成作用; 减少蛋白分解，加速
快波睡眠（快速动眼期睡眠）： FWS (Rapid Eye Movement Sleep)
甲丙氨酯（Meprobamate，眠尔通） 格鲁米特（Glutethimide） 甲喹酮（Methaqualone）
新型抗焦虑药和催眠药
• 丁螺环酮（Buspirone） 特点：小剂量即缓解焦虑。不同于BDZ类—— 无抗惊厥、催眠和中枢性肌松作用 作用于海马5-HT1A受体，为受体部分激动剂， 产生抗焦虑作用；降低体内5-HT2受体敏感性， 有抗抑郁作用
β：GABA结合位点 α：BZ的位点 大脑皮质＞边缘系统和中脑 ＞脑干和脊髓
延脑、下丘脑等网状结构
• •
镇静、催眠
边缘系统（海马、杏仁核）抗焦虑、加强催眠
网状结构及脊髓 中枢性肌松弛
•
大脑皮层、丘脑、边缘系统
抑制癫痫灶异常放电扩散 抗惊厥、抗癫痫
不良反应
1 嗜睡、头晕、乏力。
2 长期较大剂量服用（300-600mg/日)无明 显中毒症状发生，但有耐受性和成瘾。 3 静脉过快易引起心血管抑制、呼吸抑制。 故宜慢速推注。
时间(小 (小时) 时)
长 效 类 中 效 类
地西泮 氟西泮 氯氮卓 去甲地西 泮
1.5-2 0.5-2 1.5-4
30-60 50-100 5-15 5-10
硝西泮
短 效
15-38
2-4
－
－
5-10
0.250.5
不易
无
三唑仑
药理作用和临床应用
1.抗焦虑作用 2.镇静催眠作用 3.抗惊厥、抗癫痫作用 4.中枢性肌肉松弛作用
The benzodiazepines 苯二氮卓类 B The Barbiturates 巴比妥类 C The others melatonin 褪黑素
A
苯二氮卓类
Benzodiazepines (BDZ) 基本结构：1，4苯并二氮卓
R1
N
R2 C R4 R3
R7
C
N
R’2
体内过程--脂溶性高
•吸收：弱碱性，口服吸收较完全 肌注慢而不规则，血浓亦不规则 故欲快速显效时，应静脉给药 •分布：大多数与血浆蛋白结合程度很高 静脉给药能迅进入脑 再分布脂肪组织
脑电图活跃 眼球快速转动 肌肉松弛（除眼肌外） 肾上腺素大量分泌 HR、BP、R大幅度波动
睡眠周期
•NREM与REM每隔90分钟
交替循环出现，
• 4～5次/1夜，NREM
占70～75%
是一类通过抑制中枢神经系统而达到 缓解过度兴奋和引起近似生理睡眠的 药物。
• 镇静催眠药的概念
• 理想的镇静催眠药
①治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大；
②对REMS的影响较小，停药后出现反跳性 REMS延长较巴比妥 类轻； ③对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢； ④依赖性、戒断症状较巴比妥类药物轻； ⑤思睡、运动失调等一般副作用较轻。目前此类药物已取代了巴 比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药。
3. 地西泮毒性小，安全范围大。 （1）最常见的不良反应是思睡、头昏、乏力和记忆力下降， （2）其次为早醒、易激动、头痛、步履不稳和共济失调，还可影响技巧动作 和驾驶安全。因此服用中禁止驾车。 （3）长期应用可产生耐受性，用于催眠时耐受性产生较快，而用于抗焦虑时 则耐受性产生缓慢。长期应用还可产生精神和躯体依赖性。避免长期使用。 （4）过量中毒除采取洗胃、对症治疗外，还可用特效拮抗药氟马西尼。 （5）药物相互作用：①与其他中枢抑制药、乙醇合用时增强中枢抑制作用。 ②与肝药酶诱导剂利福平、卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥等药物合用可显 著缩短地西泮的消除半衰期，清除率增加；③与肝药酶抑制剂如西咪替丁等 药物合用可抑制地西泮在肝脏的代谢，导致清除率降低，半衰期延长。与以 上药物合用时，应注意剂量问题。
地西泮静 痫持续状 癫痫：脑病灶异常放电扩散 硝西泮， 表现：意识丧失，抽搐，无意识动作， 要用于癫
神经异常等。
4、中枢性骨骼肌松驰
作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用， 但不影响正常活动。
应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力 增高及肌肉痉挛。 机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元 的传递,引起肌松作用。
胞膜超极化。
不良反应
1. 后遗作用
2 耐受性：肝药酶诱导剂
3 依赖性
4 其他
呼吸抑制
苯二氮䓬类与巴比妥类的比较
巴比妥类 缩短REM +++ 后遗作用 ++ 麻醉作用 有 安全度 较小 依赖性 较大 诱导肝药酶 ++ 苯二氮䓬类 +
－
其他镇静催眠药
水合氯醛（Chloral hydrate） 催眠：顽固性失眠 抗惊厥：子痫、破伤风
抗惊厥
用于小儿高热、破伤风、脑膜炎、脑炎、脑溢血、 子痫时的惊厥，以及中枢兴奋药所致惊厥。 苯巴比妥还可用于抗癫痫。常静脉给药用于癫痫大 发作或癫痫持续状态。
4
麻醉前给药
用苯巴比妥。
作用机制
巴比妥类和 GABA受体上 的巴比妥类结合位点相
结合，增加Cl-通道开放
持续时间，促进GABA引
起的CI-的内流，引起细
Sedative-hypnotics
镇静催眠药
睡眠的生理意义
醒觉：学习和工作必须处于清醒的头脑 高效 睡眠：足够的睡眠,使机体恢复疲劳得到休整
生理意义：
（一）促进脑功能的发育和发展
（二）保持脑功能的能量
（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能
（四）促进机体生长，延缓衰老 （五）增强机体的免疫功能
据世界卫生组织调查，27%的 人有睡眠问题。国际精神卫生 组织主办的全球睡眠和健康计 划于2001年发起了一项全球性 的活动――将每年的3月21日， 即春季的第一天定为“世
[作用机制]
[作用机制] 主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸(GABA)
GABA Cl-
抑制性递质的作用来实现的。 BZ药物 + BZ受体（结合）
GABA+GABAA受体（结合）
Cl-通道
Cl-通道开放频率增加（Cl-内流） 超极化（中枢抑制）
中枢抑制 GABAA
受体-Cl-通道复合物示意图
GABAA受体 BZ受体
答案
答案
7.苯二氮䓬受体的拮抗剂是 A.氟西泮 B.地西泮 C.艾司唑仑 D.氟马西尼
8. 下列哪项是巴比妥类镇静催 眠的特点
A.不良反应较少
B.对呼吸影响较地西泮小 C. 对 REMS 的影响较大，停药 易反跳 D.对肝药酶几无诱导作用 E. 依赖性、戒断症状较地西泮 轻
E.三唑仑
答案
答案
9. 哪种情况不宜使用巴比 妥类药物 A.肺心病失眠患者 B.小儿高热惊厥 C.破伤风惊厥 D.癫病持续状态患者 E. 与解热镇痛药合用治疗 头痛患者
态疗效显著，静脉注射地西泮被首选用于治疗癫痫持续状态。
强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。 ①心血管作用：小剂量作用轻微，较大剂量能降低血压、减慢心 率；②麻醉前给药：以减少麻醉药用量，增强麻醉药的安全性，减少不良反 应，疗效优于吗啡及氯丙嗪。中枢性肌松弛。
2. 苯二氮䓬较巴比妥类药在镇静催眠方面的优点在于
睡眠与觉醒的相互转化。
睡眠分期 (Sleep Stages)
据脑电波图、眼图、肌电图监测结果： 慢波睡眠（slow wave sleep，SWS） 快波睡眠（fast wave sleep, FWS) 又称快速眼球运动睡眠 （REM）
慢波睡眠(Slow wave sleep)
I期： 入睡过渡期，呼吸均匀， 脉搏减慢，睡眠浅。 很易唤醒 II期： 进入睡眠状态，肌肉松弛， 呼吸均匀，脉搏减慢， 血压、体温下降
1、抗焦虑作用
抗焦虑特点：① 作用发生快而确实； ② 选择性高（小剂量作用于边缘系统） 临床应用：
抗焦虑首选药 麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生
暂时记忆缺失，对术中不良刺激不复记忆） 内镜检查前给药
睡眠 、噩梦)
2、镇静催眠作用
特点： ① 作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；
巴比妥类 Babiturates
为巴比妥酸衍生物。最常用的有10 种左右。但目前已被苯二氮卓类取 代
1 镇静 2 催眠
苯巴比妥。
选苯巴比妥。 选异戊巴比妥、司可巴比妥、
特点：缩短快波睡眠（REM）久服停药易致反 跳现象，使REM显著延长，出现多梦，因而易 致药物依赖性。
3
大于催眠量可产生此作用。但苯巴比 妥则在催眠量时具有显著抗惊厥作用。