Syndecan_1分子研究进展

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15 Tsukii K et al .Biochem Biophys Res Commun,1998;246:

337

16 Br ndstr m H et al .Biochem Biophys Res Commun,1998;

248:454

17 Thomas RJ et al .Endocr i nology,1999;140:445118 Huang L et al .Am J Pathol,2000;156:76119 T akai H et al .J Bio Chem,1998;273:2709120 Capparelli C et a l .Cancer Res,2000;60:783

(2000-04-05 收稿)

Syndecan -1分子研究进展*

李新燕综述 张学光审阅

苏州医学院免疫学研究室(苏州,215007)

摘要 syndecan -1分子(CD138)属粘附分子整合素跨膜粘结蛋白(heparan sulfate proteoglycan,HSPG)家族成员,可与多种因子结合,参与组织器官分化发育、血管形成、组织再生等一系列生理过程的调节,并与肿瘤细胞归巢及转移等过程有关,也是判断某些肿瘤预后的指标。

关键词 syndecan -1; 粘附分子

*

国家自然科学青年科学基金资助(No.39700130)

syndecan -1(C D138)来自于希腊文syndein ,其意是指将细胞微环境成分与细胞骨架结合起来。它属于粘附分子整合素跨膜粘结蛋白聚糖家族成员,通过其分子表面的硫酸肝素侧链可结合一系列配基如细胞粘附分子、基质成分、生长因子、酶和酶抑制物等,以共受体(as cel-l surface co -receptors)方式调节细胞与微环境之间的相互作用,参与组织器官分化发育、血管形成、组织再生等一系列生理过程的调节[1]

。其可溶性syndecan -1分子在组织损伤修复中可作为bFGF 的拮抗剂或激动剂,参与损伤修复过程[2],同时也具有抑制肿瘤细胞增殖的作用[3]。随着研究的深入,人们发现syndecan -1分子的表达在控制恶性肿瘤细胞生长和转移等过程中具有重要作用,而且可作为判断肿瘤预后的指标,指导临床诊断与治疗。

1 syndecan -1分子的结构

syndecan -1分子属于I 型跨膜蛋白,含有N 末端信号肽。小鼠syndecan -1分子定位于12号染色体,人则定位在第2号染色体(2p23),基因全长含有5个外显子,分别编码分子量为3.5kD 单链结构的核心蛋白。依据核心蛋白与细胞膜的关系,可将syndecan -1分子分为胞外段、跨膜段和胞浆段。

111 胞外段

由234个氨基酸组成,含有5个丝氨酸-甘氨酸

重复序列,连接糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAG)侧链结构,即3条硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)和2条硫酸软骨素(chondroitin sulfate,CS)侧链,此外还有一个潜在的N -糖基化部位。在靠近跨膜区结构域有一个蛋白水解酶作用部位,用于从细胞表面释放syndecan -1分子的胞外段结构(ectodomain)。GAG 是syndecan -1分子与细胞外配体结合的位点所在,对syndecan -1分子的作用至关重要。对GAG 种类(硫酸化或乙酰化)的选择决定了syndecan -1分子的功能,因为尽管CS 带有很多负电荷,但HS 却与细胞外基质配体具有更大的亲和力。而HS 侧链硫酸化程度不同,也影响syndecan -1分子与胶原之间的亲和力。Sanderson 等研究发现[4]

,骨髓瘤细胞株MPC -11和P3细胞表达几乎相等密度的synde -can -1分子,其分子量、核心蛋白、HS 链的大小也相似,但MPC -11细胞由于其N -硫酸化、2-O 硫酸化程度较P3细胞高,而6-O 硫酸化程度较底,故MPC -11细胞表面的syndecan -1分子能介导该细胞同I 型胶原的粘附,而P3细胞则不能,表明syndecan -1分子胞外段GAG 决定细胞与基质粘附的基本特性。

112 疏水的跨膜结构

由25个氨基酸构成,含有一对规律排列的甘

氨酸残基,与肌动蛋白微纤维相互作用,可作为细胞骨架和细胞外基质作用的桥梁,具有维持细胞形

态和信号传导的功能。

113胞浆结构域

位于羧基末端,含有34个氨基酸。其中包括4个保守的酪氨酸残基。此序列高度保守,人、大鼠、小鼠、兔等种属此段序列都相同,但其确切的功能尚不清楚。

2syndecan-1分子的表达及其调节

成年小鼠体内仅上皮细胞表达syndecan-1分子。除最表浅的终末分化细胞,几乎所有的人上皮细胞都表达syndecan-1分子。单层和复层上皮、内皮细胞、纤维母细胞、复层角质细胞都表达synde-can-1分子,CD34+造血祖细胞、定向分化的造血干细胞、T细胞则不表达。对于人B细胞,syndecan-1的表达与B细胞和细胞外基质相互作用的时间和部位有关:前B细胞表达syndecan-1分子,而成熟B 细胞一旦释放入外周血循环,syndecan-1分子则缺失;当成熟B细胞在外周淋巴组织分化为浆细胞时,细胞又重新表达syndecan-1分子。最新研究表明,鼠B细胞的发育受I L-7严格调控,早期前B祖细胞若无IL-7存在,即发生凋亡。另外低浓度IL-7有助于已分化的B细胞成熟,而基质细胞以及前B 细胞表面的HS作为IL-7的共受体,对于前B细胞在骨髓特定部位的定居及定向发育具有重要作用[5]。由此可见,syndecan-1分子对于介导B细胞在骨髓部位定居、生长、分化具有重要的作用。

研究表明,syndecan-1表达受细胞发育、组织损伤修复及新生物的形成等调控。胚胎形成过程中,尤其间质--上皮相互作用的关键时期,各种间质细胞表达syndecan-1分子明显增加,这是间质细胞在牙齿、肾、肢体、子宫、眼、鼻等部位积聚所必需。并且syndecan-1分子也是维持正常上皮形态所必需。培养的上皮细胞经胰酶去除其表面syndecan-1分子,可使细胞失去原有的粘附特性,表现为多形性,并呈/锚定0非依赖性生长;通过转基因技术,将syndecan-1全长cDNA序列整合到上述细胞,使之表达syndecan-1,则细胞重新恢复上皮形状和生长特性;宫颈癌早期不典型增生细胞其syndecan-1表达缺失,从而也表明syndecan-1分子与上皮形态和分化有关[6]。由此可见,syndecan-1分子对组织器官发育也具有重要作用。

在机体恶性实体肿瘤形成过程中,肿瘤细胞表面syndecan-1分子的表达可以缺失,如头颈部及肺部鳞状上皮癌细胞syndecan-1分子的表达水平降低并与肿瘤恶性程度、瘤体积、淋巴结肿大、临床分期及预后呈负相关,若肿瘤细胞表面高表达syndecan-1分子,则预后良好[7]。Matsumoto等对肝组织分析研究显示:肝炎和胆囊炎时,肝细胞及肝内胆管上皮细胞都表达syndecan-1分子,而57例肝癌(HCC)标本中,39例syndecan-1分子表达阴性,82.4%分化差的HCC标本中syndecan-1均阴性。另外肝外转移的肿瘤细胞其syndecan-1表达明显降低,提示肝癌细胞syndecan-1分子表达缺失是肝癌细胞具有高度转移性的一个特征,即syndecan-1分子是肝癌细胞的转移抑制因子[8]。Bayer-Garner等[9]分析来自于鳞状细胞癌的23个皮肤标本,发现syndecan-1表达缺失,伴随鳞状细胞失粘附增加,从而使得细胞间和细胞与细胞外基质的粘附减弱,促进恶变细胞侵入皮肤。Stanley等[10]研究表明:乳腺浸润性导管癌细胞较之正常乳房导管上皮细胞,syndecan-1表达明显减少,而周围结缔组织和基质细胞表面syn-decan-1分子表达增加;反之,正常乳房结缔组织不表达syndecan-1分子。由于syndecan-1分子能与纤维母细胞生长因子(bFGF)结合,故肿瘤基质synde-can-1分子的积聚有助于血管形成和基质增生。因此,恶性细胞表面syndecan-1分子表达的缺失和基质细胞高表达syndecan-1,是促进乳腺浸润性导管癌转移的关键。由此可见,syndecan-1分子的表达在控制恶性实体瘤细胞生长和转移中同样具有重要作用。

血液系统肿瘤细胞syndecan-1分子表达变化则相反。Sebestyen等[11]证实,来源于慢性B细胞白血病的浆细胞和淋巴细胞性淋巴瘤的浆细胞表面都表达syndecan-1分子。肿瘤细胞通过syndecan-1分子的HS链使整合素介导的细胞因子(如MIP-1、IL-8等)固定在ATL细胞表面,介导细胞同血管内皮细胞的粘附,从而有利于肿瘤细胞穿过血管内皮,发生组织浸润和转移。不同临床症状和活动期的ATL患者,其细胞表面HS密度不同,并与肿瘤的髓外浸润特性有关。人多发性骨髓瘤的浆细胞表达高水平syndecan-1分子,且可作为临床分离肿瘤细胞的标志。有待证实的是syndecan-1与骨髓微环境中多种生长因子、细胞因子结合,是否可能促进造血细胞的恶性增殖?

多种上皮细胞表达syndecan-1,并可被组织再生及器官形成等多种生理过程调节。这种调节作用均受某些生长因子及其它因素在基因转录水平以及转录后修饰水平调控。如FGF诱导成纤维细