机能实验创新

探究H1受体拮抗剂对中枢神经系统和心脏的副作用

实验设计：董翠竹、肖巧、张和栋、解荣丽、周磊一、研究背景与设计思想

近年来，由于变态反应性疾病的日趋增加，人们对抗变态反应药物的开发也越发重视。如今市场上的抗过敏药物琳琅满目，其中H1受体拮抗剂类药物是非常重要的一种。H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺对H1受体的作用，临床主要用于皮肤黏膜变态反应疾病。H1受体主要分布于呼吸道、肠道、血管平滑肌、血管内皮细胞、脑、肝和肾上腺髓质等处。组胺作用于H1受体，引起肠道、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难，另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。

1933年在研究疟疾作用的同时，发现哌罗克生对由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护作用，从此开始了H1受体拮抗剂的研究，至今此类药物的发展从未间断过。传统的H1受体拮抗剂（80年代以前上市，第一代抗组胺药）由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用。1981年以后上市的非镇静性H1受体拮抗剂（第二代抗组胺药）提高了药物对H1受体的选择性并限制了药物进入中枢。第三代抗过敏药具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用，能治疗更多的过敏症类型，是一种强效药物，而且起效快，作用时间长。

第一代抗组胺药：扑尔敏、苯海拉明等。

第二代抗组胺药：西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀、富马酸氯马斯汀、阿斯咪唑(息斯敏)和特非那丁(敏迪)等。

第三代抗组胺药：地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪等。

然而，不可否认的是，抗组胺类药物的毒副作用也长期困扰着患者，其中突出的副作用有以下两种：

1、中枢抑制作用

第一代H1受体拮抗剂对中枢神经系统的影响除了嗜睡作用外，还对患者神经运动功能，大脑与运动效应器的整和能力及认知功能有影响。可能会导致学习成绩降低和职业性损伤危险性的增加。

2、心脏毒性作用

第二代H1受体拮抗剂特非那丁、阿司咪唑等可诱发心律失常，包括QT间期延长、T波改变、出现U波、房室传导阻滞、束支传导阻滞、室性期前收缩、尖端扭转性室性心动过速、心室颤动等，偶可引起死亡。心脏毒性作用多见于过量用药，低血钾，先天性QT间期延长，同时服用大环内酯类抗生素、酮康唑、伊曲康唑、西米替丁等，偶可发生常规用量者。

我组将针对以上两种情况设计实验，首先通过动物实验，验证第一代H1受体拮抗剂对中枢系统的抑制作用，并求证二三代药物对中枢的副作用是否仍然存在。若存在，其抑制作用是否小到能够忽略或处于可接受范围内。通过实验进一步从理论上分析如何阻止H1受体拮抗剂进入血脑屏障。

第二步，验证第二代H1受体拮抗剂对心脏的毒副作用，推测药物副作用的机理并探究与大环内酯类药物同服时对心脏的影响。

二、研究目的和主要研究内容

1.定性研究一代H1受体拮抗剂对中枢神经系统的镇静效应，根据动物达到镇静所需的最小的量与体重的关系，推测人体所能承受的最高含量。进而研究大剂量的一代H1受体拮抗剂是否会导致动物死亡。

2.观察第二代H1受体拮抗剂对心脏的影响，根据动物的承受药量推测人体所能承受的最高含量。进而研究大剂量的第二代H1受体拮抗剂是否会导致动物心脏损伤甚至出现死亡。另外，观察与红霉素共同使用时动物出现的反应。

3.了解脑电图和心电图的原理和使用。

三、研究方案与技术路线

以家兔为对象进行动物实验。为使药物作用迅速，实验中使用注射的方式给药。通过家兔的脑电图和心电图分析药物的作用情况。每次取实验动物之前先称量动物体重。

实验一、探究H1受体拮抗剂对家兔的中枢抑制作用

连接脑电图测量装置，观察正常生理状态下家兔的脑电图。由家兔的耳缘静脉注射一定剂量第一代H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏注射液（曾用名：扑尔敏注射液），观察家兔脑电图变化。若有较明显的变化，则证明此方法可行。待家兔的脑电图恢复正常后（药物作用时间未知，为排除个体差异最好使用同一只动物，但若药物作用时间过长则可以考虑使用另一只生理条件相似的动物），静脉注射同样剂量的富马酸氯马斯汀注射液，观察脑电图的变化情况。

实验二、探究H1受体拮抗剂对家兔的心脏毒性作用

连接心电图装置，连续缓慢注射富马酸氯马斯汀注射液，观察家兔心电图的变化情况。若家兔的心电图有明显变化，则进一步分析导致此现象的原因是药物对心脏的毒副作用还是用药过量导致的其他并发症。继续给药，推测家兔的最大承药量。待家兔的心电图恢复正常后（药物作用时间未知，为排除个体差异最好使用同一只动物，但若药物作用时间过长则可以考虑使用另一只生理条件相似的动物），将药物换成比例1：1的富马酸氯马斯汀与红霉素的混合液，观察与之前实验同等剂量时家兔心电图的反应。

四、创新性和可行性

创新性：

1.脑电图和心电图在临床上十分常见，但在机能实验课程中却未涉及。本实验

通过对动物进行脑电图和心电图的观察，令学生初步掌握两种仪器的基本原理和简单操作，并且能简单分析图像。

2.本实验不是从生理机能角度探讨生理知识，而是研究生活中人们普遍容易接

触到的抗过敏药，具有现实意义，对平时人们私下用药有着提示作用。

3.可以观察到在未经麻醉和破坏神经组织的情况下，家兔受到镇静作用时的表

现。

可行性：

1.家兔作为常见的实验动物模型，容易获得。

2.实验仅需2只家兔即可，实验成本低。

3.实验动物无需动刀，保证了实验的成功率。

4.脑电图和心电图的仪器容易获得。

5.药品常见易获得。

6.临床上反馈可知，H1受体拮抗剂的副作用十分明显，故实验容易达到预

期效果。

7.若全班同时做，则每个实验有7组实验结果，符合实验的重复性原则。

疑问：

1、药物进入血脑屏障的条件

2、如何判断心电图变化是由于药物对心脏的毒副作用而不是由于药物过量导致

的其他部位病变所导致的心衰竭。（药物的副作用是否会破坏心脏的功能结构，使其无法再正常工作？家兔死后能否验证其心脏是否健康？）

富马酸氯马斯汀副作用一般有嗜睡、眩晕、食欲不振、恶心、呕吐、口干等，尚可见低血压、心悸、心动过速、疲乏、神经质、不安、震颤、失眠、欣快、视觉模糊、抽搐、尿频、排尿困难、月经提前、痰液粘稠、鼻塞、胸闷、血小板减少、粒细胞减少、溶血性贫血、皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克等。

参考文献：

1.翟丰羽，阿司咪唑诱发心绞痛1例，新药与临床1992，11（6）：378

2.时国朝，邓伟吾，第二代抗组胺药的最新研究概述

3.罗挺，娄江，抗组胺药的进展，药物与临床1993，28（1）：39-42

4.焦传家，林波等，息斯敏的应用与不良反应，临床医学1993，13（3）：133-134