仿制药研发流程(ppt)

❖ 3、杂质对比研究：
➢ 对比试制品及被仿制品的实测结果
杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现
杂质含量：是否超过被仿制品
➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑
杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见 超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试 制品的杂质控制达到了研究目标）
（1）起始物料、中间体质控方法建立 （2）终产品有关物质方法初步建立（利用合成提供的 起始物料、中间体、终产品以及已知杂质，初步建立）
❖ 工艺精制阶段（原料）
精制样品检查（重点关注有关物质，此时可积累杂质 变化趋势），待有关物质检查合格后，关注其他检查项。 样品全检合格基本确定工艺路线。
三、工艺研究与精制
质量标准的制定 质量对比研究 质量标准的方法学验证 质量研究项目的选择及方法的初步确定
四、质量研究及稳定性研究
❖ 性状： （1）外观、色泽、嗅味、结晶性、引湿性
（2）溶解度 （3）熔点 （4）旋光度或比旋度 （5）相对密度及其他
❖ 鉴别：
（1）化学鉴别 （2）光谱法：UV或IR （3）色谱法：存在光学异构体的情况
仿制药研发流程(ppt)
Venturepharm PDS
优选仿制药研发流程
Contents
1
产品信息调研-开题
2
前期准备-物料采购等
3
工艺研究及精制
4
质量研究及稳定性研究
5
申报资料撰写与整理
一、产品信息调研-开题
❖ 产品理化性质、质量标准（原研标准、国内首 访标准、药典标准）、药品稳定性情况；产品 说明书、国内及进口制剂剂型及规格；原研处 方组成及工艺研究资料；专利情况；生产注册 情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情 况）；对照制剂来源等。
化学药物杂质研究技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则
❖ 1、杂质谱的分析：
➢ 依据合成工艺，分析可能产生的杂质
➢ 基于结构特征，分析可能的降解产物
➢ 通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在 酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。 必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降 解试验
－分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应 按照前述杂质研究决策熟，进行后续研究
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含 量超过被仿品
－改进工艺，降低杂质水平
❖ 4、杂质限度规定： ➢ 确定依据 指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定
限度、质控限度） 被仿品质量标准（该质量标准是否完善） 被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量） 试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量） 相关文献资料
内容，是贮藏条件选择的重要依据 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定
四、质量研究及稳定性研究
❖ 含量测定 容量法 液相法
四、质量研究及稳定性研究
❖ 稳定性研究（化学药物稳定性研究技术指导原则、附录
ⅪⅩ C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则）
（1）影响因素（放大三批中的一批样品）
❖ 工艺路线基本确定（原料）
合成试制样品后，进行样品全检，为质量标准 积累研究数据，同时对比与被仿品的质量差异。 -无差异或更优，确定工艺路线，并进行工艺验 证。 路线确定后启动残留溶剂方法建立并对样品进 行残留溶剂检查。
四、质量研究及稳定性研究
化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则
第四部分 第三部分 第二部分 第一部分
❖ 2、被仿品杂质的分析：
➢ 通过被仿制药品质量标准进行分析
部分品种的国家标准中有已知杂质检查
收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到 更多的已知杂质信息
➢ 通过被仿制药品实际测定结果进行分析
采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品 进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量） 进行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础 应选择有良好研究基础的原发厂产品
四、质量研究及稳定性研究
酸碱度
氯Байду номын сангаас物
一般项检查
硫酸盐
检
水分
查
溶液的澄清度
重金属 铵盐
干燥失重
结晶性
四、质量研究及稳定性研究
❖ 有关物质：纯度控制—杂质控制—杂质谱控制 仿制原料药杂质研究的基本思路： 1、杂质谱的分析 2、被仿产品杂质的分析 3、杂质对比研究 4、杂质限度的确定 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过 鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工 艺，降低杂质含量）
❖ 3、杂质对比研究：
➢ 对比研究结果分析及后续研究工作考虑
杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含 量不超过被仿品
－鉴定新杂质的结构
采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结 构进行综合分析，以确证杂质的结构
在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样 品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定
❖ 前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求
二、仿制原料药杂质研究的基本思路
❖ 5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系： ➢ 杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性 杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息 杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持 ➢ 杂质研究与稳定性 杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究的重要
❖ 4、杂质限度规定： ➢ 已知杂质限度
在杂质安全性得到充分验证前提下
考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性
选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品
杂质的限度：平均值+3×SD
❖ 4、杂质限度规定：
➢ 未知杂质限度：不能超过指导原则的规定
➢ 总杂质的限度
指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑 到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求
❖ 开题（1至2周完成）--见开题报告模板 ❖ 思考自制样品质量标准应研究的项目---心中有数
二、前期准备-物料采购等
❖ 1、原料采购
❖2、对照制剂采购 原辅料入厂检验
❖ 3、辅料采购
❖ 4、色谱柱及对照品采购
已知杂质研究？
❖ 5、包材的采购（可放置中试之前）
三、工艺研究与精制
❖ 工艺研究阶段（原料）