药剂学缓释与控释制剂考点归纳

第十二章缓释与控释制剂

第一节概述

一、基本概念

片剂、注射剂等普通制剂，常常需一日给药数次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有“峰谷”现象（图）。血药浓度高时，可能产生副作用，甚至中毒；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。缓（控）释制剂可以比较持久地释放药物，减少给药次数，降低血药浓度峰谷现象，提供平稳持久的有效血药浓度，降低毒副作用，提高药物的安全性和有效性。这对于需长期用药的患者，如糖尿病和心血管疾病患者，临床意义尤为显著。

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性。缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。口服缓释制剂的持续时间根据其在胃肠道的滞留时间及药物的吸收特征，一般以小时计算，不超过24小时。对于注射型缓释制剂，药物释放可达数天至数月。

控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定速度释放的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性。

迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。由于迟释制剂在释药原理、制备工艺、辅料选择、体外释放度和体内药动学研究方法等方面与缓（控）释制剂有许多相同性，本章未将迟释制剂单独列出。

广义地讲，控释制剂包括控制药物的释放速度、方向和时间，肠溶制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于缓（控）释制剂的范围（本指南另有专门章节讨论）。缓（控）释制剂可用于多种剂型和给药途径，如口服制剂、注射剂、皮下植入剂、以及眼内、直肠内、子宫内缓（控）释制剂，本章主要介绍口服缓释和控释制剂。

图普通制剂、缓释制剂与控释制剂的血药浓度-时间曲线

近年来，缓（控）释制剂发展很快，随着缓（控）释技术和产业化水平不断提高，出现了很多新剂型和新品种。口服缓（控）释制剂与普通口服制剂相比其主要特点是：

（1）对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少给药次数，方便使用，从而大大提高患者的顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性病患者。

（2）血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的不良反应。

（3）减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。

在选择药物研制缓（控）释制剂时，还需考虑其不利的方面。临床应用缓（控）释制剂时，如果遇到某些特殊情况需要调整剂量或停止治疗时，往往无法立即调整。有些国家通过增加缓（控）释制剂的品种规格，改善这种缺点，如硝苯地平缓释片有20mg、30mg、40mg、60mg等规格。另外，缓（控）释制剂的设计基于健康人群的平均药物动力学数据，而在疾病状态，药物体内动力学参数发生变化时，不能灵活调节给药方案。除此以外，制备缓（控）释制剂的设备和工艺费用较常规制剂复杂，产品成本较高。

二、缓（控）释制剂的处方设计

（一）影响口服缓（控）释制剂设计的因素

1.药物的理化因素

（1）剂量大小一般0.5～1.0g的单剂量是口服常规制剂的最大剂量，这也同样适用于缓（控）释制剂。此外，对于治疗指数窄的药物还必须考虑服用剂量太大可能会产生安全问题。

（2）pKa、解离度和水溶性大多数在体内通过被动转运方式吸收的药物都是弱碱或弱酸，一般说来，非解离型的，脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，胃肠道pH值和药物的pKa直接影响药物在胃肠道中的解离程度。由于口服缓（控）释制剂一般需在胃肠道pH改变的环境中释放药物，因此了解pK和吸收环境之间的关系十分重要，必须研究pH对药物释放过程的影响。

对于溶解度很小的药物（<0.01mg/ml），其在胃肠道中的吸收速度受溶出速度限制，本身已具有内在的缓释作用。文献报道设计缓（控）释制剂对药物溶解度的要求下限为0.1mg/ml。

（3）分配系数分配系数高的药物脂溶性大，这类药物能集中于细胞的脂质膜中，通常能在体内滞留较长时间。分配系数小的药物透过膜较困难，通常生物利用度较差。保持适当的油水分配系数可以得到理

想的生物膜透过量。

（4）稳定性口服药物在胃肠道中要同时经受酸碱的水解和酶降解作用。对于固态药物，其降解速度减慢。因此，对于存在稳定性问题的药物，制剂采用固体状态较好，或者选择其他给药途径。

2.生物因素

（1）生物半衰期：对于半衰期很短的药物，要维持足够的缓释作用，每剂量单位的药量必须很大，结果使药物剂型本身增大。一般，半衰期短于1小时的药物不宜制成缓（控）释制剂。半衰期长的药物

（t1/2>24h），本身药效已较持久，一般也不采用缓（控），释制剂。

（2）吸收：本身吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备成缓（控）释制剂。

如果药物系通过主动转运吸收，或吸收局限于小肠的某一特定部位，则制成缓（控）释制剂不利于药物的吸收。如核黄素主要通过主动转运吸收，而且主要在小肠上端吸收，虽然核黄素在多种维生素缓释制剂中存在，但已有人证明其缓释制剂与普通制剂相比并不具备任何优越性。

（3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物，制成缓（控）释制剂生物利用度一般都会降低。如果药物能

左旋多巴与多巴-脱羧酶抑制剂一起制成缓释制剂，可使药物吸收量增加，同时延长其治疗作用。

（二）缓（控）释制剂的设计

1.药物的选择缓（控）释制剂一般适用于半衰期较短的药物，如t1/2=2～8h，5-硝酸异山梨醇

（t1/2=5h）、茶碱（t1/2=3～8h）、伪麻黄碱（t1/2=6.9h）、吗啡（t1/2=2.28h）等药物适宜制成缓（控）释制剂。半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜或不需制成缓（控）释制剂。

其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓（控）释制剂。适用于制备缓（控）释制剂的药物有：抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。

2.设计要求

（1）生物利用度：缓（控）释制剂应与相应的普通制剂生物等效，即相对生物利用度为普通制剂的80%～120%。若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12h口服一次，若药物在大肠也有一定吸收，则可考虑24h

口服一次。为了保证缓（控）释制剂的生物利用度，除了根据药物在胃肠道中的吸收速率，控制适宜的释药速度外，还应选用合适的材料以达到较好的生物利用度。

（2）峰浓度与谷浓度之比：缓（控）释制剂稳态时的峰浓度与谷浓度之比（也可用波动百分数表示）应小于或等于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计为每12h给药一次，而半衰期长或治疗指数宽的药物，可24h给药一次。若设计成零级释放剂型如渗透泵，其峰谷浓度比可显著小于普通制剂。

3.缓（控）释制剂的剂量计算缓（控）释制剂的剂量计算，一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。例如某药普通制剂每日服用3次，每次100mg，改为缓（控）释制剂，则可每日1次，每次300mg。也可采用药物动力学方法计算，但涉及因素很多，如人种等因素，计算结果仅供参考。

4.缓（控）释制剂的辅料辅料是调节药物释放速度的重要物质。

缓释制剂中能够起缓释作用的辅料多为高分子化合物，包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂。

阻滞剂指一大类疏水性强的脂肪、蜡类材料。常用动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，主要用作溶蚀性骨架材料，也可用作缓释包衣材料。可用以延缓水溶性药物的溶解-释放过程。

肠溶性包衣材料亦为一类包衣阻滞剂，主要利用其溶解特性产生缓释作用。常用醋酸纤维素酞酸酯（CAP）和丙烯酸树脂Eudragit L、S型（相当于国产肠溶Ⅱ号、Ⅲ号丙烯酸树脂），此外，较新的肠溶包衣材料羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS），性能优于CAP。

骨架材料包括不溶性骨架材料、溶蚀性骨架材料和亲水胶体骨架材料三大类。脂肪、蜡类可作用溶蚀性骨架材料。常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸