新版GMP实务教程第九章生产管理

车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长 时间存放于操作间。中间站存放的范围包括：中间产 品、待重新加工的产品、清洁的周转容器等，除上述 范围以外的物品不得存放于中间站，中间站应随时保 持清洁，不得有散落的物料，地面散落的物料不得回 收。进人中间站的物品其外包装必须清洁，无浮尘。
二、生产阶段技术管理
(2)更换品种、规格或批号前要有上一批产品的“ 清场合格证副本”，未取得“清场合格证副本”不 得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产 品的生产。
(3)设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”。
一、准备阶段技术管理
3．生产前检查
(4)计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计 量校准或检定合格证”，并在周检有效期之内。 (5)正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的 状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁 干净，符合要求，有设备完好状态标志才允许使用 。
二、生产阶段技术管理
3.定臵管理
为了便于养成良好的生产习惯，减少发生差错的可 能性，车间应进行定臵管理。 操作间的定臵管理是指严格规定操作间的设备、各 种物料及容器、操作台等的摆设位臵。生产中所使用 的器具，在使用完毕后都应放回原位，不能到处丢放 或放在设备内部，以免发生事故。
二、生产阶段技术管理
二、生产阶段技术管理
1．物料的投料、称量、计算管理
2．生产工艺及操作管理
4．状态标志管理
3. 定臵管理
5．中间站的管理
6．不合格品的管理
7．模具、筛网的管理
8. 生产过程中产生的特殊物料的管理
9．物料平衡核算管理
10．偏差的处理
二、生产阶段技术管理
1．物料的投料、称量、计算管理
按GMP规定，生产过程中物料的投料、称量、计算等 操作，都必须有人复核，操作人、复核人应在操作记 录上签名，车间工艺员、QC 均应对此关键操作进行 监督。
3．原料药与中间产品不同批次混合要求
(1) GMP规定的混合指将符合同一质量标准的原料药 或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将 来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中 间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个 批次的中间产品合并在一起做进一步加工，可作为 生产工艺的组成部分，不视为混合。
一、批号与生产日期
2．批次划分
(4)眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制 罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。 (5)连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在 规定限度内的均质产品为一批。
(6)间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后 混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。
一、批号与生产日期
一、批号与生产日期
3．原料药与中间产品不同批次混合要求
(2)不得将不合格批次与其他合格批次混合。
(3)拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、 单独检验，并符合相应质量标准。 (4)混合操作可包括：将数个小批次混合以增加批量 ；将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次 。 (5)混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的 批次应当进行检验，确认其符合质量标准。
一、批号与生产日期
(2)批号
用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或） 字母的组合。
一、批号与生产日期
2．批次划分

(1)大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制
的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用 不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当 可以追溯。 (2)粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内 生产的均质产品为一批。 (3)冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设 备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。
2．下达生产计划、领料
生产车间按批生产指令、生产工艺规程及操作规 程，由 车间工艺员向各工序分别下达生产计划，各 工序根据计划向仓库限额领取物料，领料时需核对 品名、规格、批号、生产厂家、数量及检验合格报 告单等，并填写领料记录。
一、准备阶段技术管理
3．生产前检查
生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设 备状况等进行检查，检查内容有： (1)检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求。
第九章 生产管理
魏友利
上海震旦 职业学院
学习目标：
1．掌握GMP I 2010 年修订，第九章第三节第二百 零一条，批、批号、阶段性生产方式、交叉污染、 中间控制、清场的概念含义，生产日期的要求，污 染预防措施要点。 2．熟悉GMP（2010 年修订）第九章其他内容，批 次划分的方式，生产过程管理包含的几个阶段及管 理要点，清场的对象范围。 3．了解生产指令管理，产生混淆的原因，生产操 作避免混淆的措施。 。
一、批号与生产日期
4．批号编制管理
(2)返工或重新加工产品批号 返工后的批号不变，只 是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定 （如R）。例： 080315 -R，即 2008 年 3月15日投料 生产的药品经返工处理。重新加工产品批号需重新 编制。 (3)合箱批号 同一性质和质量的“尾数”药品，因批 号不同要合并一箱时，只能允许连续二个批次的成 品合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录 。
二、生产阶段技术管理
9．物料平衡核算管理
(1)物料平衡核算的概念 根据质量守恒定律，以生产 过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口处进行 定量计算，称为物料平衡核算。通过物料衡算可以计 算原料与产品间的定量转变关系以及计算各种原料的 消耗量，各种中间产品、副产品的产量、损耗量及组 成。
4．状态标志管理
与设备连接的主要固定管道包括制药用水管道应标 明管道内物料的名称及流向。整齐、有序，； 管道应安装整齐、有序，用不同的颜色进行喷涂以 示区别。各企业可按实际情况自定。以喷涂颜色和方 向表示物料和流向。
二、生产阶段技术管理
4．状态标志管理
各生产操作间也应有状态标志来说明操作间现在的 生产状态。生产时应标明所生产的品种、规格、批号 、生产日期、操作者等；未生产时应用“已清场”、 “待清场”等表示，已清场状态应标明清场日期、清 场人等；未使用的房间应用备用标志表示。
二、生产阶段技术管理
4．状态标志管理
设备的状态有“已清洁”、“运行中”、“备用” 、“待清洁”、“待维修”等，设备固定状态标志应 标明设备的型号、设备负责人等，对已损坏报废的设 备，应从生产线上清除。设备运行时应标明所生产的 品种、规格、批号、生产日期、操作人等。
二、生产阶段技术管理
5．中间站的管理
一、批号与生产日期
4．批号编制管理
(4)生产部门下达生产指令时，同时给该批产品编号。
(5)生产批号一经给定就具专一性。任何人无权变动。
特别说明的是，药品批号有时会用到亚批号。亚批号 的意义为：使用数台灭菌设备灭菌或使用同一灭菌设 备多次灭菌时，批号应能表示出所用的灭菌设备或灭 菌次数。 亚批号的表示法，如20120812 -1，20120812 -2。
二、生产阶段技术管理
2．生产工艺及操作管理
企业生产管理部门和车间工艺员应对生产工艺规程 和操作规程的执行情况进行检查，以保证工艺规程及 操作规程的准确执行。工艺检查内容由企业按各岗位 操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区 （室）温湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、 质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。操作人员必 须熟悉相关岗位的工艺控制点、质量控制点，并严格 进行自控。
技能目标：
能识读生产指令和生产要求，能做好防止污染的措 施，能按规定要求清场，按规程正确填写记录。
主要内容
清 场 管 理
污 染 预 防 措 施
生 产 过 程 管 理
生 产 文 件 管 理
第一节生产文件管理
一、批号与生产日期
(1)批
经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量 和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。 为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产 品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在 连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特 性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量 或固定时间段内生产的产品量。
一、准备阶段技术管理
1．编制及发放生产指令和记录文件
2．下达生产计划、领料
3．生产前检查
一、准备阶段技术管理
1．编制及发放生产指令和记录文件
生产管理部门按照企业的生产销售情况安排生产 计划，并编制批生产指令发放到生产、物料及质量 等相关部门。同时，将相应的记录文件发放至生产 车间。
一、准备阶段技术管理
二、生产阶段技术管理
8. 生产过程中产生的特殊物料的管理
(1)粉头的管理 粉头是指生产过程中产生的合格的、 性质和组成无变化的、可以回收利用的或未用完的少 量物料，如胶囊充填完成后剩余的加料盘中的物料等 。
(2)生产中产生的废弃物的管理 生产中产生的的废 弃物是指生产过程中产生的不合格的物料及其他不能 继续使用的物品，包括散落在地面上的物料、压片或 胶囊充填中做片重差异（装量差异）检查后的片子（ 胶囊）、盛放物料的塑料袋等。
二、生产阶段技术管理
1．物料的投料、称量、计算管理
对于麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品等 生产，应按国家有关规定严格执行，使用后剩余的散 装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期 ，剩余数量，使用者、复核者签字后，由专人办理退 库手续。再次启封使用过的原辅料时，应核对记录， 检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定时， 应再次送检，合格后方可使用。
6．不合格品的管理
经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部 门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存 放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品 标志，按不合格品处理程序及时进行处理。
二、生产阶段技术管理
7．模具、筛网的管理
车间设备管理人员应对生产使用的模具建立档案， 存放于相应的模具间。 筛网使用前应检查其完好程度，是否符合生产工艺 的要求，每一存放的筛网都应标明其规格（目数或孔 径）。
二、生产指令
GMP要求药品生产的所有操作要依据正式批准的文 件，不可使用口头通知的方法。因此生产部下达生产 指令需建立一套流程，确保生产指令的发布准确无误 。
生产总指令包括生产指令单与包装指令单，生产指 令单 由生产部负责编制，一式两份，经生产管理部门 负责人审查，于生产前一天下达到仓库与生产车间； 包装指令单由生产管理部门根据中间产品检验合格报 告单及生产计划编制，一式两份，经生产管理部门负 责人审查，于包装前一天下达到仓库与生产车间。
一、批号与生产日期
3．原料药与中间产品不同批次混合要求
(6)混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单 独批次。 (7)物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制 剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证 ，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特 性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。
(8)混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当 对最终混合的批次进行稳定性考察。
第二节生产过程管理
生产过程管理是为了保证生产全过程都是在控制 之下，从文件记录、物料到生产的每一步发生或有 可能发生（如异常情况、不合格等）的情况作出规 定、要求，以确保生产秩序良好，符合GMP要求。 生产过程的技术管理包括以下内容。
一、准备阶段技术管理
二、生产阶段技术管理
三、包装阶段技术管理
一、批号与生产日期
4．批号编制管理
(1)正常批号 年—月流水号，如080301 批，即 2008 年 3月的第1 批；或采用年—月—日流水号，如 0803122 批，即 2008 年 3月12日的第二次配制所生产 的批号。 而采用数字加字母，以英文字母表示生产车间或 剂型再增加随机编码等编制规律批量批号，利用计 算机系统以某生产日期批号按此法编制批号，再通 过激光打码机将生产线上产品印制批号，生产日期 、批号资料存档交由药监部门备案，可大大减少被
(6)衡器、量具使用前应进行检查、调试，对生产 上用于测定、测试的仪器、仪表，应进行必要的调 试。
一、准备阶段技术管理
3．生产前检查
(7)所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检 验报告单，中间产品有QA签字的传递单，仔细辨别 ，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志。
(8)盛放物料的容器外必须具有标签，标签上应注 明品名、规格、批号、重 重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数 及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人 、复核人等。