取代芳硼酸

取代芳硼酸化合物

从1860年首次分离得到硼酸，到1979年日本化学家Suzuki和Miyarua的催化作用下成功利用芳基硼酸与卤代芳烃交叉偶联这个期间，关于硼酸及其衍生物的研究进展比较缓慢。自20世纪80年代初，美国制药公司Millennium研发出了首个作用于人体的硼酸系列抗癌药Velcade(商品名称：万珂；化学名称：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸[1]，芳基硼酸在铑系催化剂的作用下与烯、醛发生偶联反应制得)以来，关于硼酸及其衍生物的文献报道便层出不穷，其研究取得了突破性进展。

取代芳硼酸及其衍生物是带有取代基的单苯环或多环芳烃的硼酸衍生物，为中等强度的路易斯酸，其在空气中较为稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活性较高，因此，取代芳硼酸及其衍生物不但是重要的有机合成中间体及医药、农药中间体，多用于制备医药、农药等活性目标化合物,而且在制备生物活性试剂或材料研究上也有广泛的应用。由于它具有低毒性和最终降解成为对环境友好的硼酸,所以取代芳基硼酸被认为是绿色化合物。作为重要的有机中间体, 取代芳硼酸及其衍生物广泛应用于Suzuki 交叉偶联反应、氨基酸的不对称合成、氨基化合物催化剂等，如取代邻-硝基苯硼酸（或它们的酯）参与各种杂环的合成；苯氰硼酸是取代二苯衍生物等重要活性化合物的前体；四唑苯硼酸或衍生物进一步反应可得到很多受体拮抗药的前体物[2-5]。在生物学、医学或材料学上, 取代芳硼酸及其衍生物被用于烃类的传感器、核苷和糖类的选择性输运载体、酶的抑制剂、以及在某些脑瘤病人的硼中子俘获治疗法中用作治疗剂等[2]。此外，N-

苯基-1,8-萘二甲酰亚胺等被间氨基苯硼酸修饰后，还可制成测定糖类的传感器[6]。

对于各种取代芳环硼酸的合成研究，国外最早起于20 世纪50 年代左右，现对其合成方法进行归纳比较。关于取代芳环硼酸化合物的合成方法主要有3种：有机锂试剂法；格氏试剂法；钯催化氧硼基化法。

1、有机锂试剂法

1.1 传统有机锂试剂法：取代溴苯先与烷基锂发生锂-溴交换反应，得到取代锂苯，然后与三烷基硼酸酯反应，经水解得相应的取代苯硼酸：

Anne Marie Schoevaars等用此法制备2,6-二甲基苯硼酸，使用n(仲丁基锂)：n(溴苯)∶n(硼酸三甲酯)=1.1：1：1，产率51%[7]。

Wayne J.Thompson等[8]认为用硼酸三甲酯或硼酸三丁酯作为硼基化试剂时，产品中往往含有二芳基硼酸(C6H5)2BOH或三芳基硼(C6H5)3B，用硼酸三异丙酯时可减少副反应，提高产率和纯度。Ahman Jens等用有机锂法，用硼酸三异丙酯（2当量，即硼酸三异丙酯与溴苯的物质的量之比为2，下同）作硼基化试剂，得到了73.6%的2-异丙基苯硼酸[9]。

传统的有机锂法不适于含有对有机锂试剂敏感的基团如氰基、酯基等芳环硼酸的合成。

1.2 改进的有机锂法

Decamp Ann E等把传统法的前两步合为一步（一锅法），即直接将烷基锂试剂滴加到取代溴苯与三烷基硼酸酯的混合液中得到苯硼酸的二烷基酯，然后水解得取代苯硼酸。

采用此法以取代溴苯、正丁基锂和硼酸三异丙酯为原料制备出5-氰基-4'-羟基氧甲基联苯-3-硼酸和2-甲氧基甲基呋喃-9-或-6-取代硼酸（产率95.2%）[10]。Wenjie Li等用改进的有机锂法制备3-吡啶硼酸，产率91%，而传统法只有20~30%，并且将反应温度从-78 ºC提高到-40ºC。实验结果表明：此法对氰基、酯基等有一定耐受性，而对于甲氧基、对氟、对氯苯硼酸的合成，产率不如传统法高[11]。

有机锂法在烷基取代苯硼酸、烷氧基取代苯硼酸、取代苯基氰硼酸等的合成中应用较广泛。不足之处是芳环有机锂试剂用金属-卤素交换法制备时往往需要低温，有机锂试剂昂贵并且操作起来有危险，亲核取代反应要在很低温度下进行，一般不能用于合成含氰基、酯基等的芳环硼酸。

2、格氏试剂法

2.1 传统格氏试剂法

由取代溴苯与镁屑反应制得格氏试剂，然后与烷基硼酸酯反应，随后水解得取代苯硼酸：

Reitz David B等使用此法，使格氏试剂与硼酸三甲酯（2当量）在0ºC亲核取代，经碱性水解，酸化制得(78%)4,5-二氟-2-[(4-甲硫基)苯]苯硼酸[12]。

Wayne J.Thompson等使用格氏试剂与2当量的硼酸三异丙酯反应以减少二芳基硼酸(C6H5)2BOH或三芳基硼酸(C6H5)3B生成，制得2-甲氧苯基硼酸（79%）和3-甲苯基硼酸（95%）[8]。Derick D. Winkle等研究了3,5-二甲基苯基溴化镁与硼酸三异丙酯的反应。反应温度-55ºC，硼酸三异丙酯从1.2当量增加到2当量时，HPLC检测芳基硼酸1的含量从29.4%增加到71.4%，反应温度-5ºC，硼酸三异丙酯为0.6当量时，几乎专一的生成二芳基硼酸2（97.6%）[13]。

生成的2不经分离，再发生Suzuki反应制得偶联产物，不仅大大提高了产率（产率91%），而且反应温度从-55ºC提高到-5ºC。

2.2 改进的格氏试剂法

黄世文等[14]采用一锅法合成芳（杂）环硼酸，将含芳卤、硼酸三正丁酯的溶液滴加至镁屑悬浮液中，在40ºC下反应3-4h，经酸性水解等得产品，其中苯硼酸分离产率48%，α-噻吩基硼酸分离产率55%。安忠维，陈新兵[15]报道了多环芳烃类单取代硼酸的“一锅”合成方法。以三氟化硼乙醚溶液为硼化试剂，产率为40%-60%。对于某些芳环硼酸的合成，上述一锅法是一种很好的方法，反应条件温和，反应时间大大缩短，可惜适用范围有限。

Scott E.Collibee和Jiaxin Yu提出了一种直接从取代邻硝基溴苯制备相应苯硼酸的方法：首先邻-硝基苯与苯基氯化镁发生I-Mg交换反应（-60ºC），5min完成；所得格氏试剂在-60ºC下与硼酸三甲酯反应，再酸性水解所得苯硼酸3的产率72%~85%。此方法为急速升温，而且适应性较强，苯环上可以存在氰基、硝基、甲氧基、酯等官能团[2]。

格氏试剂法适用范围较广，许多取代苯硼酸如各种烷基/烷氧基取代的苯硼酸可用此法合成。含有羟基等活泼基的取代苯硼酸借助保护基团和基团转化，也可用此法制备，苯环上连有硝基等致钝基往往在苯硼酸合成后再硝化。格氏试剂的制备在常温或加热下进行，原料易得，操作比较简便安全。

3、钯催化氧硼基化法

此方法是在PdCl2(dppf)（dppf是二（二苯基膦）二茂铁)催化剂催化下，使芳基卤化物、芳基三氟代甲烷磺酸盐或重氮盐与氧硼基化试剂反应，得到相应的苯硼酸酯，然后水解得苯硼酸。

Tatsuo Ishiyama等[16]首次提出钯催化氧硼基化法制备芳基硼酸酯，在80ºC 下，二频哪醇二硼4作氧硼基化试剂，直接从芳基卤得到苯硼酸酯5，产率60-98%，并且反应物带有的各种官能团如硝基、氰基、酯基和羰基不受影响。

Weijuan Ni和Hao Fang等[17]在PdCl2(dppf)催化下，2-甲氧基-5-硝基溴苯与二频哪醇二硼4发生氧硼基化，再经酸性水解等得2-羟基-5-硝基苯硼酸6，其中第一