《病理生理学》课件：14 肿瘤免疫
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肿瘤特异性抗原 (Tumor specific antigen, TSA) 肿瘤细胞特有，正常细胞不存在
肿瘤相关抗原 (Tumor associated antigen, TAA) 正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞 中含量明显增高
16
肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen, TSA)
是人们于上世纪50年代在同种系动物间小鼠中， 通过移植排斥的实验方法发现的，又称为肿瘤 特异性移植相关抗原(tumor specific transplantation antigen, TSTA)或肿瘤排斥抗 原(tumor rejection antigen, TRA)。 是肿瘤细胞来源的热休克蛋白(HSPs)与肿瘤抗 原多肽的复合物。
5
一组数据:
概述
全世界每年约有1000万人新患癌症，
有600万人死亡。
中国每年约有170万人新患癌症，有 120万人丧生。
癌症已成为城市第一、农村第三位的
死亡原因。
6
概述
•1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。
•在20世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生 肿瘤消退现象。
•1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使 小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。
11
概述
肿瘤研究≠肿瘤细胞研究
一个世纪的观念：肿瘤是局部组织/器官细胞异常生长形成的疾病
肿瘤是个系统性疾病
肿瘤是一种组织 (间质、血管、微环境)，不是一堆肿瘤细胞 免疫功能失控，肿瘤患者的免疫系统不是简单的低下
保护肿瘤生长的免疫细胞：功能增强 抑制肿瘤细胞的免疫细胞：功能低下
肿瘤发生和发展三种起因 基因突变 微境刺激(炎症等) 机体免疫抑制
第二十章 肿瘤免疫
(tumor immunology)
1
主要内容
概述 肿瘤抗原 机体抗肿瘤的免疫效应机制 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤免疫诊断和免疫防治
2
概述
肿瘤(tumor)：是在各种致癌因素(化学物质、 放射线、病毒感染)的作用下，组织细胞的 某些生长调控基因发生突变或者异常表达的 结果。发生基因突变的细胞异常增生，形成 新生物。
12
概述
肿瘤免疫学(tumor immunology) 研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免 疫监视和免疫应答，以及肿瘤的免疫逃逸的 方式和机制、肿瘤的免疫诊断与防治。 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决 于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。
13
第一节 肿瘤抗原
肿瘤抗原产生的分子机制 肿瘤抗原的分类和特征
•1957年Prehn与 Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。
•1967年，Burnet正式提出“免疫监视” (immune surveillance)这一理论。
7
概述
机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并 特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成 肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能 不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。
膜结合性胚胎抗原如CEA(癌胚抗原)： 是结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌诊断，判 断疗效、预后和复发的重要指标。
21
(二)根据肿瘤诱发和发生的分类
1、化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 2、病毒诱发的肿瘤抗原 3、自发性肿瘤抗原 4、胚胎抗原或分化抗原
22
1、化学或物理因素诱发肿瘤抗原
化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。 物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。
人嗜T淋巴细胞病毒1(HTLV-1)
T细胞白血病
多瘤病毒(PV)、猿猴40病毒(SV40)、腺病毒
化学致癌剂或辐射
基因突变
特点：特异性高、抗原性弱，明显的个体特异性
同一致癌剂
不同个体甚至不同部位
不同特异性
23
化学致癌物
同系 小鼠
小鼠
小鼠 小鼠 小鼠 同一个 体小鼠
24
2、病毒诱发的肿瘤抗原
EB病毒(EBV)
鼻咽癌、B细胞淋巴瘤
人乳头状瘤病毒(HPV)
宫颈癌
乙肝和丙肝病毒(HBV、HCV)
肝癌
3
概述
一组照片: 除头发、牙齿和指(趾)甲以外，几乎所
有的器官和组织、细胞都可以发生肿瘤。
4
概述
肿瘤不是一种单纯的疾病，而是—大类 复杂的疾病，其特征为异常细胞的失控生长， 并由原发部位向它处播散，这种播散如无法 控制，将侵犯要害器官并引起衰竭。最后导 致死亡。人体大约可以发生四百多种不同的 肿瘤，人们常说的癌症就是恶性肿瘤，实际 上这是一大类疾病的总称。
——肿瘤免疫监视学说(Burnet in 1967)
8
免疫监视的证据
9
淋巴细胞在肿瘤组织的浸润
10
概述
免疫系统发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程。 免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期 临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：
第一个高峰 —— < 5岁婴幼儿期(发育不全) 第二个高峰 —— > 60岁老年人(功能衰退) ➢ 普通人群肿瘤发病率，20岁为15/10万，60岁上升至1000/10万； ➢ 原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人 群高100-300倍； ➢ 机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好。
17
用化学致癌剂甲基胆蒽(methyl-cholanthrene, MCA)诱导小鼠形成肿瘤，当肉 瘤生长至一定大小时，予以手术切除。将此肿瘤植回原来经手术切除肿瘤的小 鼠，则不发生肿瘤，表明该肿瘤具有可诱导机体产生免疫排斥反应的抗原。18
肿瘤特异性抗原诱导的主要是T细胞免疫，并能被所诱导产生的特异性CTL所识别
14
肿瘤抗原(tumor antigen)
定义：细胞癌变过程中出现的新抗原以及肿瘤细胞异 常或过度表达的抗原物质的总称。
产生机制
新的蛋白质 基因突变或重排使蛋白结构发生改变 糖基化等导致异常的细胞蛋白及产物
隐蔽的抗原表位暴露 多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常高表达
15
（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类
19
肿瘤相关抗原
(tumor-associated antigen, TAA)
指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也 存在的抗原, 只是其含量在细胞癌变时明显增高 只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性 典型代表：胚胎性抗原(AFP、CEA)
20
分泌性胚胎抗原如AFP(甲胎蛋白)： 用于肝癌的早期普查、判断疗效和复发的 重要指标。
肿瘤相关抗原 (Tumor associated antigen, TAA) 正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞 中含量明显增高
16
肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen, TSA)
是人们于上世纪50年代在同种系动物间小鼠中， 通过移植排斥的实验方法发现的，又称为肿瘤 特异性移植相关抗原(tumor specific transplantation antigen, TSTA)或肿瘤排斥抗 原(tumor rejection antigen, TRA)。 是肿瘤细胞来源的热休克蛋白(HSPs)与肿瘤抗 原多肽的复合物。
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一组数据:
概述
全世界每年约有1000万人新患癌症，
有600万人死亡。
中国每年约有170万人新患癌症，有 120万人丧生。
癌症已成为城市第一、农村第三位的
死亡原因。
6
概述
•1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。
•在20世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生 肿瘤消退现象。
•1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使 小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。
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概述
肿瘤研究≠肿瘤细胞研究
一个世纪的观念：肿瘤是局部组织/器官细胞异常生长形成的疾病
肿瘤是个系统性疾病
肿瘤是一种组织 (间质、血管、微环境)，不是一堆肿瘤细胞 免疫功能失控，肿瘤患者的免疫系统不是简单的低下
保护肿瘤生长的免疫细胞：功能增强 抑制肿瘤细胞的免疫细胞：功能低下
肿瘤发生和发展三种起因 基因突变 微境刺激(炎症等) 机体免疫抑制
第二十章 肿瘤免疫
(tumor immunology)
1
主要内容
概述 肿瘤抗原 机体抗肿瘤的免疫效应机制 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤免疫诊断和免疫防治
2
概述
肿瘤(tumor)：是在各种致癌因素(化学物质、 放射线、病毒感染)的作用下，组织细胞的 某些生长调控基因发生突变或者异常表达的 结果。发生基因突变的细胞异常增生，形成 新生物。
12
概述
肿瘤免疫学(tumor immunology) 研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免 疫监视和免疫应答，以及肿瘤的免疫逃逸的 方式和机制、肿瘤的免疫诊断与防治。 肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决 于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。
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第一节 肿瘤抗原
肿瘤抗原产生的分子机制 肿瘤抗原的分类和特征
•1957年Prehn与 Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。
•1967年，Burnet正式提出“免疫监视” (immune surveillance)这一理论。
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概述
机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并 特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成 肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能 不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。
膜结合性胚胎抗原如CEA(癌胚抗原)： 是结肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌诊断，判 断疗效、预后和复发的重要指标。
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(二)根据肿瘤诱发和发生的分类
1、化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 2、病毒诱发的肿瘤抗原 3、自发性肿瘤抗原 4、胚胎抗原或分化抗原
22
1、化学或物理因素诱发肿瘤抗原
化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。 物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。
人嗜T淋巴细胞病毒1(HTLV-1)
T细胞白血病
多瘤病毒(PV)、猿猴40病毒(SV40)、腺病毒
化学致癌剂或辐射
基因突变
特点：特异性高、抗原性弱，明显的个体特异性
同一致癌剂
不同个体甚至不同部位
不同特异性
23
化学致癌物
同系 小鼠
小鼠
小鼠 小鼠 小鼠 同一个 体小鼠
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2、病毒诱发的肿瘤抗原
EB病毒(EBV)
鼻咽癌、B细胞淋巴瘤
人乳头状瘤病毒(HPV)
宫颈癌
乙肝和丙肝病毒(HBV、HCV)
肝癌
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概述
一组照片: 除头发、牙齿和指(趾)甲以外，几乎所
有的器官和组织、细胞都可以发生肿瘤。
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概述
肿瘤不是一种单纯的疾病，而是—大类 复杂的疾病，其特征为异常细胞的失控生长， 并由原发部位向它处播散，这种播散如无法 控制，将侵犯要害器官并引起衰竭。最后导 致死亡。人体大约可以发生四百多种不同的 肿瘤，人们常说的癌症就是恶性肿瘤，实际 上这是一大类疾病的总称。
——肿瘤免疫监视学说(Burnet in 1967)
8
免疫监视的证据
9
淋巴细胞在肿瘤组织的浸润
10
概述
免疫系统发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程。 免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期 临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：
第一个高峰 —— < 5岁婴幼儿期(发育不全) 第二个高峰 —— > 60岁老年人(功能衰退) ➢ 普通人群肿瘤发病率，20岁为15/10万，60岁上升至1000/10万； ➢ 原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人 群高100-300倍； ➢ 机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好。
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用化学致癌剂甲基胆蒽(methyl-cholanthrene, MCA)诱导小鼠形成肿瘤，当肉 瘤生长至一定大小时，予以手术切除。将此肿瘤植回原来经手术切除肿瘤的小 鼠，则不发生肿瘤，表明该肿瘤具有可诱导机体产生免疫排斥反应的抗原。18
肿瘤特异性抗原诱导的主要是T细胞免疫，并能被所诱导产生的特异性CTL所识别
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肿瘤抗原(tumor antigen)
定义：细胞癌变过程中出现的新抗原以及肿瘤细胞异 常或过度表达的抗原物质的总称。
产生机制
新的蛋白质 基因突变或重排使蛋白结构发生改变 糖基化等导致异常的细胞蛋白及产物
隐蔽的抗原表位暴露 多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原或分化抗原的异常高表达
15
（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类
19
肿瘤相关抗原
(tumor-associated antigen, TAA)
指非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也 存在的抗原, 只是其含量在细胞癌变时明显增高 只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性 典型代表：胚胎性抗原(AFP、CEA)
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分泌性胚胎抗原如AFP(甲胎蛋白)： 用于肝癌的早期普查、判断疗效和复发的 重要指标。