新药开发概论

先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物是创新药物研究的基础。

药品：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。

亲和力：亲和力是指药物与靶标（组织、细胞、受体）的结合能力，亲和力的不同可以导致药物在体内选择性地分布，大都是特异性的，如碘对甲状腺组织有高度的亲和力。

HTS高通量筛选：指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。

QSAR定量结构代谢关系：是研究药物活性与化学结构之间的定量关系。定量结构代谢关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。

ADME：即药物的体内过程，指机体对外药物的处置，包括药物在体内的吸收（absorption）、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程。

受体：指任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子。药理学上的定义为能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物。

首过效应：又称首过消除，其定义是指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。

虚拟筛选（VS）：也称计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。

药物杂质：药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效,甚至对人体的健康有害的物质。在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面,必须保持药物的纯度,降低药物的杂质,这样才能保证药物的有效性和安全性。

代谢活化：化学物质本身无毒或毒性较低。但在体内经过生物转化后，形成的代

谢产物毒性比母体物质增大，甚至产生致癌、致突变、致畸作用，这一过程称为代谢活化。代谢活化途径可分为经由Ⅰ相、Ⅱ相反应的代谢活化。

药效团：系指与特定的生物靶标产生相适宜的相互作用，从而引发或阻断生物效应所必要的结构特征和电性的空间排布，是特征化的三维结构要素的组合。一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有相同或相似化学结构部分；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但以相同的机理与同一受体键合，产生同样的药理作用。

药物动力学：药物代谢动力学简称为药代动力学、药动学，是研究药物在体内变化规律的一门学科。其研究内容主要为相互联系的两部分：一是机体对药物的处置，即药物的体内过程；二是运用药代动力学原理与数学模型定量地描述血药浓度随时间变化的规律及机体对药物处置的速率过程。

1.请简述药物脂水分配系数对药物活性的影响？

药物的脂溶性和水溶性可以用脂水分配系数P表示：P=Co/Cw。式中，P是药物分配达到平衡时在有机相中的浓度（Co）和水相中的浓度（(Cw)之比。P值可以表示药物脂溶性的大小，P值越大，脂溶性越高，由于P的数值较大，常用其对数1gP表示。各类药物因其作用不同，对水溶性和脂溶性有不同的要求。

由于体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性(又称为亲水性)。并且药物在吸收部位，水溶性影响着药物的吸收，合适的水溶性可以提高药物的吸收和生物利用度。

而药物在通过各种生物膜(包括细胞膜)时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的脂溶性(称为亲脂性)。同时脂溶性也影响药物在机体内的代谢、与蛋白质等作用强弱。同样的合适的脂溶性，促进药物的吸收，提高生物利用度。

2.药品质量的标准分析方法验证的主要指标？

1.准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以回收率（%）表示。准确度应在规定的范围内建立。

2.精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用标准偏差或相对标准偏差表示，验证内容包括重复性、中间精密度、重现性。

3.专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。

4.检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。药品的鉴别试验和杂质检查方法，均应通过测试确定方法的检测限。常用目测法、信噪比法、标准偏差法。

5.定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定定量限。

6.线性系指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。

7.范围系指分析方法能达到一定精密度、准确度和线性要求时的高低限浓度或量的区间。

8. 耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。

3.简述先导化合物的来源。

一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。

①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。②微生物来源，如青霉素③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。④海洋药物来源，如软珊瑚醇是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。

二、通过分子生物学途径发现先导化合物，如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。

三、通过随机机遇发现先导化合物，如β受体阻断剂普萘洛尔等。

四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物白浪多息发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑。

五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现，如异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物。

六、从药物合成的中间体发现先导化合物，如在寻找抗结核药的过程中，发现中间体的异烟肼活性更好。

七、通过计算机辅助药物筛选寻找化合物，即虚拟筛选。

八、通过其他方法得到先导化合物，如组合化学、反义寡核苷综合技术平台等。

4.简述前药的定义，原理，意义作用，举例

前药：是指一类在体外无活性或活性较小，进入体内经酶或非酶的作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。有两大类，一类是载体前体药物，一类是生物前体药物。

前体药物修饰：保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法，称为化学结构修饰。如果药物经过结构修饰后得到的化合物，在体外没有或者很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物，结构修饰后的化合物为前体药物，简称前药。

概括起来，前药的目的主要有（1）提高药物作用的选择性：例如己烯雌酚设计成己烯雌酚二磷酸酯，5-氨基水杨酸设计成5-氨基水杨酰甘氨酸；（2）增加药物的代谢稳定性，如磷苯妥英钠；（3）延长药物作用时间：如将氟奋乃静修饰成庚氟奋乃静；（4）改善药物的吸收，提高生物利用度：氨苄西林设计成匹氨西林，增加脂溶性；（5）改善药物的溶解性：如阿昔洛韦设计成水溶性的地昔洛韦；（6）消除药物的副作用或毒性以及不适气味，如美法仑设计成氮甲，阿司匹林的设计；

5.药理学在新药开发中的地位和意义。

新药研究过程大致可分为临床前研究、临床研究和上市后药物监测三个阶段。

临床前研究由药化学和药理学两部分内容组成，后者需提供其有关药效学、药代动力学和毒理学资料，以作为指导用药的参考。临床前药理研究是整个新药评价系统工程中不可逾越的桥梁阶段，其所获结论对新药从实验研究过渡到临床应用具有重要价值。

新药的临床研究阶段，药理学的作用主要是建立以人体为对象的药理研究体系，制定临床用药规范和方案，评价新药的药效作用及毒副作用等，研究新药在