复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战

doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2019.19.0871

复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战

万一柯，侯健

Current Status and Challenges in Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma WAN Yike, HOU Jian

Department of Hematology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China

Corresponding Author: HOU Jian, E-mail: houjian@

收稿日期：2019-07-05；修回日期：2019-08-01

作者单位：200127 上海，上海交通大学医学院附属仁济医院血液科

通信作者：侯健，E-mail: houjian@ 作者简介：万一柯（1991-），女，博士在读，主要从事多发性骨髓瘤的诊治研究

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0 引言

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM ）的年发病率在血液系统肿瘤中位居第二，占所有血液肿瘤的10%~15%，约占所有癌症的1%[1]

，目前仍无法治愈。随着我国人口老龄化，MM 的发病率有

上升趋势。近年来MM 的治疗进展迅速，随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、Dara-tumumab 等药物的应用，MM 的总生存期（overall survival, OS ）在过去二十年中有了显著改善。然而，几乎所有MM 患者最终都会复发，复发难治性（relapsed/refractory, RR ）MM 的治疗方案有限，患者生存结局较差。因此，RRMM 的治疗已成为国内外研究者关注的热点。

MM 不能有效根治的原因之一是骨髓瘤干细胞的存在[2]。与其他恶性肿瘤相似，MM 中也存在着

侯健 上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任、教授、博士生导师。主要从事多发性骨髓瘤及相关疾病的基础和临床研究。先后获得20余项国家及省部级重点课题或人才基金的资助。发表论文200余篇，其中SCI 收录期刊文章45篇。兼任国际骨髓瘤工作组（IMWG ）委员、中国抗白血病联盟副主委、中国医师协会血液分会常委、中华医学会血液学分会常委，上海市医学会血液分会主委等学术职务。同时担任《肿瘤防治研究》等十余本杂志的编委。

Abstract: Multiple myeloma remains an incurable hematological malignancy. In recent years, the application of many agents has improved the survival and life quality of patients. However, the disease will eventually progress into relapsed/refractory multiple myeloma. Hence, the basic research and clinical application of novel agents have become essential. This article evaluates data from treatment studies for relapsed/refractory multiple myeloma and lists current treatment advances. Furthermore, multiple myeloma is closely related to genomic abnormalities, immune normalization, and protein homeostasis. Targeting these aspects will further guide the development of precise treatment.

Key words: Multiple myeloma; Current status of treatment; Genomic abnormalities; Immunity; Protein homeostasis

摘 要：多发性骨髓瘤是一种无法治愈的恶性血液病，近年来众多药物的应用改善了患者的生存和生活质量，然而疾病最终会进展为复发难治性多发性骨髓瘤，新药的基础研究和临床应用变得至关重要。本文评估了复发难治性多发性骨髓瘤治疗试验中的数据，列举了目前的治疗进展。此外，多发性骨髓瘤与基因组异常、免疫正常化、蛋白质稳态密切相关，以这三个方面为靶点进行研究将进一步指导精准治疗的发展。

关键词：多发性骨髓瘤；治疗现状；基因组异常；免疫；蛋白质稳态中图分类号：R733. 3

文献标识码：A 开放科学(资源服务)标识码(OSID)

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少数处于静息期的干细胞或干细胞样细胞，它们具有自我更新能力、体外形成克隆、体内成瘤性高，对大多数治疗药物不敏感。尽管骨髓瘤干细胞的概念提出已有多年，但研究者们始终没有对其表面标志特征达成共识。例如有人认为CD138-细胞可以代表骨髓瘤干细胞，但另一些研究人员发现CD138+的克隆性浆细胞具有自我更新、克隆形成和耐药特性[3]。因此，大多数研究者均将对荧光染料Hoechst33342拒染的侧群细胞作为骨髓瘤干细胞进行研究[4]。在未来，骨髓瘤干细胞表面标志物的发现将有助于靶向药物的开发。此外，还需进一步研究骨髓瘤干细胞与骨髓微环境的相互作用，最终达到根除骨髓瘤干细胞的目的。

从另一个角度而言，患者体内的微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）是MM复发的根本原因，即使MM患者达到严格的完全缓解（strict complete response, sCR），仍然可能存在一定数量的肿瘤细胞。随着MRD理论的提出，国内外研究者都希望将MRD检测应用于临床，预测MM的预后并指导治疗。一项Meta分析[5]显示，MRD阴性的患者无进展生存期（progression-free survival, PFS）和OS延长。Rawstron等[6]发现，通过流式细胞术评估，MRD每减少一个log指数，OS便会改善。将来，争取MRD阴性成为治疗的目标，可改善患者的PFS和OS，从而使患者处于长期缓解，以获得更好的生活质量。

由于MM的不可治愈性和复发患者的难治性，寻求有效的治疗方法已成为研究热点。本文阐述了RRMM治疗的现状以及未来存在的挑战，希望为基础临床研究提供思路。

1 治疗RRMM的新型靶向药物

目前MM的一线治疗药物有蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）和免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺）等。但MM患者复发后会逐渐对这些药物产生抗药性，一旦进展为RRMM，治疗方案的选择较少，患者预后较差。数据显示，来那度胺和硼替佐米均治疗无效的RRMM患者PFS和OS缩短（中位时间分别为5月和9月）[7]。但新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体仍是RRMM可供选择的药物。

1.1 卡非佐米

卡非佐米是一种新型酮环氧四肽蛋白酶体抑制剂，可选择性地且不可逆地结合到目标蛋白上，从而产生持续的抑制作用，并诱导骨髓瘤细胞凋亡。目前，卡非佐米已被批准用于治疗RRMM患者。一项Ⅱ期临床研究中[8]，266例RRMM患者接受卡非佐米单药治疗，其中80%为硼替佐米和来那度胺难治性或不耐受患者，患者的总反应率（overall response rate, ORR）为24%，中位OS为15.6月。在对792例复发患者进行的Ⅲ期临床试验中[9]，KRd （卡非佐米/来那度胺/地塞米松）与Rd（来那度胺/地塞米松）方案相比，ORR分别为87%和67%，中位PFS分别为26.3月和17.6月（P=0.0001），2年生存率分别为73.3%和65.0%（P=0.04）。另一项临床随机试验中[10]，卡非佐米和地塞米松在RRMM患者中与硼替佐米和地塞米松相比，PFS增加了一倍（分别为18.7月和9.4月，P<0.001）。对于RRMM 患者，含卡非佐米的方案是一项不错的选择。

1.2 伊沙佐米

伊沙佐米是一种口服的多肽硼酸蛋白酶体抑制剂，与来那度胺具有协同作用。早期研究显示[11]，对于新诊断（new diagnosed, ND）为MM的患者，IRd （伊沙佐米/来那度胺/地塞米松）方案的完全缓解（complete response, CR）或非常好的部分缓解（very good partial response, VGPR）比率为58%。在RRMM的Ⅲ期临床试验中[12]，IRd方案优于Rd方案，ORR分别为78%和72%，中位PFS分别为20.6月和14.7月。我国的一项Ⅲ期临床试验显示[13]，在RRMM患者中，IRd组与Rd组相比，PFS延长（分别为6.7月和4.0月；HR=0.598; P=0.035），此外OS 也显著改善（分别为25.8月和15.8 月; HR=0.419；P=0.001）。伊沙佐米具有每周口服一次的优点，与硼替佐米相比，它有更多的胃肠道不良反应，但神经毒性风险较低。

1.3 泊马度胺

泊马度胺是一种免疫调节剂，具有抗骨髓瘤活性，适用于既往接受过至少两种药物（包括来那度胺、硼替佐米）且疾病进展的MM患者。对于来那度胺和硼替佐米均治疗无效的RRMM患者，泊马度胺的反应率约为30%[14]。在Optimis骨髓瘤试验中[15]，约70%为来那度胺难治性患者，复发后患者接受PVd（泊马度胺/硼替佐米/地塞米松）方案，ORR为90.1%，中位PFS为20.7月。对于RRMM患者，泊马度胺或卡非佐米与苯达莫司汀和地塞米松的组合也显示出良好的疗效[16]。泊马度胺的联合用药方案扩大了RRMM的治疗选择。

1.4 Daratumumab

MM的恶性浆细胞高表达CD38。Daratumumab 是一种以CD38为靶点的IgGκ单克隆抗体，可直接