T细胞免疫应答

Th 细胞非依赖性的 CD8+ CTL 直接激活机制
* 病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活 CD8T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。
第三节 T细胞的免疫效应与转 归
介导特异性免疫效应的T细胞
Th细胞
Th1 Th2 Th17 Tfh
Байду номын сангаас
CTL细胞
抑制或清除
脱颗粒机制:释放穿孔素
CTL杀伤靶细胞的机制
Antigen Specific T Cells Direct Effector Molecule Release To The Cell Affected
三、特异性细胞免疫应答的生物学 意义
1、抗感染：胞内菌 2、抗肿瘤：CTL、细胞因子的作用 3、免疫病理作用：迟发型超敏反应、移 植排斥、自身免疫病
（一） T细胞活化的第一信号： (抗原识别信号) * 特异性识别:TCR-pMHCII/MHCI * 共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI * CD3传递特异性抗原识别信号， 使得T细胞初步活化。
（二） T细胞活化的第二信号
APC 及 T 细胞上的多对共刺激 分子如B7-CD28等相互作用产生第 二信号。T细胞完全活化。（表达 多中细胞因子和细胞因子受体） T细胞在接受第一信号的刺激后， 若缺乏第二信号的作用，非但不 被激活，反而会导致细胞失能。
免疫突触不仅进一步增强T细胞与APC的结合， 还引发细胞膜相关分子的一系列重要变化，促进 T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激 活及细胞骨架系统和细胞器的结构及功能变化， 从而引起T细胞的激活和效应作用的发挥。
免疫突触
3、CD4、CD8分别与MHC-II 及MHC-I发生识别及结 合。增强了TCR与MHC-抗原肽的亲和力。
Summary：
要求
T细胞对抗原的识别（MHC限制性），T 细 胞活化的信号要求（双信号刺激）； 效应性T细胞的应答效应（Th、CTL）
2、Th1细胞对淋巴细胞的作用 分泌产生IL-2，促Th1、Th2、CTL和NK细 胞增殖。IFN- 还可促B细胞产生具有调理作用 的抗体IgG2a，增强巨噬细胞对病原体的吞噬。 3、Th1对中性粒细胞的作用 产生的LT、TNF-α可活化中性粒细胞，促 进其吞噬杀伤作用。
（二）Th2细胞的效应
第十二章 T淋巴细胞介导的适应性 免疫应答
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免疫应答的类型
• 固有免疫（先天性免疫、非特异性免疫）
长期种系发育、进化而成
• 适应性免疫（获得性免疫、特异性免疫） 后天接受抗原刺激产生, 根据效应机制又分为: - B细胞介导的体液免疫应答 - T细胞介导的细胞免疫应答
当初始T细胞通过TCR与APC表面的抗原肽MHC分子复合物（pMHC)特异性结合后，在其他 辅助因素作用下，活化、增殖、分化为效应T细 胞，进而完成对抗原的清除，此过程即为T细胞 介导的免疫应答，也叫细胞免疫应答。
T 细 胞 的 增 殖
1、CD4+T细胞的分化
活化T细胞
表达多种细胞因子及受体
IL-2+IL-2R
T细胞克隆增殖
IL-21、IL-6 Tfh IL-12,IFN- Th1
Th
IL-1β（人）、IL-6 Th17 IL-4 Th2
TGF-β IL-2
Treg
2、CD8+T细胞的增殖分化
• Th细胞依赖性
常见于低表达或不表达协同刺激分子的靶细胞。 需APC及CD4+Th1的辅助。
• Th细胞非依赖性
高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需 APC、CD4+T协助即可活化并增殖分化为CTL。
+ CD8 间接激活机制 ） Th 细胞依赖性的 （ CD8+CTL CTL 间接激活机制 （1 1）
* 信号1作用的CD8T细胞表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。
主要内容
分三个阶段：
1、T细胞特异性识别抗原阶段
2、T细胞活化、增殖和分化阶段
3、效应T细胞的产生及效应阶段
第一节
T细胞对抗原的识别
TCR对MHC/抗原肽复合物的特异识别:双识别
抗原肽 MHC分子
TCR的MHC限制性识别
APC向T细胞提呈抗原的过程
外源性抗原通过MHCⅡ类分子抗原提呈途 径将抗原提呈给CD4+T细胞识别。（分泌 细胞因子）
（四）Tfh的效应
• 分泌IL-21，并通过表达CD40L和ICOS与B细 胞的CD40和ICOSL相互作用，辅助B细胞在 生发中心的存活、增殖、分化为浆细胞产 生抗体、抗体类别转换、抗体亲和力的成 熟。
二、CTL细胞的效应
（一）CTL杀伤靶细胞的过程 1、效-靶细胞的结合阶段： -效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合 -(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合 2、CTL的极化： TCR及共受体向效 -靶接触部位聚集 细胞骨架、 亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分 布 3、致死性攻击：
Interaction of T cells with their targets
CTL连续杀伤靶细胞
CTL的杀伤特点：抗原特异性、MHC限制性、高效性与连续性
（二）CTL杀伤靶细胞的机制（途径） 1、穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素(perforin) →靶细胞坏死 颗粒酶(granzyme)→靶细胞凋亡 2、死亡受体途径 FasL /Fas和TNF/TNFRI，通过激活胞内 胱天蛋白酶参与的细胞途径，介导靶细胞 凋亡。
4 、 多 对 共 刺 激 分 子 （ Co － stimulatory Molecular ）维持及加强了 T 细胞与 APC 之间 的结合。
第二节
T细胞的活化、增殖和分化
一、 T细胞的活化涉及的分子
（一）活化信号1 (抗原识别信号) （二）活化信号2 (协同刺激信号) （三）细胞因子(如IL-2等)
内源性抗原（病毒感染细胞合成的病毒蛋 白及肿瘤细胞表达的肿瘤抗原）经MHCⅠ 类分子抗原提呈途径将抗原特异性CD8＋T 细胞识别。 （细胞毒作用）
T细胞对抗原的识别----APC与T 细胞的相互作用
一、T细胞与APC的非特异性结合
二、T细胞与APC的特异性结合
一、T细胞与APC的非特异性结合
1、辅助体液免疫应答
如IL-4、5、10、13等。
2、参与超敏反应性炎症
Th2分泌的CK 可激活肥大细胞、嗜碱和嗜酸粒细
胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。
（三）Th17细胞的生物学活性
Th17 细胞分泌 IL-17 、 IL-22 、 IL-21 ，刺激上皮细 胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等分泌多 种细胞因子： ①分泌IL-8、MCP-1等趋化因子，趋化和募集中性 粒细胞和单核细胞； ②分泌 G-CSF和 GM-CSF等集落刺激因子，并可刺 激骨髓造血干细胞产生更多髓样细胞； ③分泌 IL-1 、 IL-6 、 TNF- 和 PGE2 等诱导局部炎 症反应。 因此， Th17参与了炎症反应、感染性疾病以 及身免疫性疾病的发生。
（三）细胞因子促使T细胞充分活化 • T细胞完全活化后还需要多种细胞因子才能增殖 分化。
• IL-2对T细胞的增殖至关重要。
• 如果缺乏细胞因子，活化的T细胞不能增殖分化， 导致活化后凋亡。
二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因
• 1）PLC- 活化途径 • 2）MAP 激酶活化途径 转录因子NFAT、NF-κB、AP-l等转入细胞 核内，促使靶基因开始转录。 • T细胞活化信号的靶基因： 涉及细胞活化、增殖及分化的基因。如多 种细胞因子及其受体等。 其中IL-2作为T细胞自分泌生长因子，其基 因的转录对于T细胞的活化是必需的
1、T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽的特异 结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识别信号。 2、LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强
免疫突触：
指在T细胞与APC的结合面上，形成以TCRpMHC为中心，周围是一圈LFA-1-ICAM-1等黏附分 子对，这个特殊的结构称为免疫突触 （immunological synapse）
记忆
一、Th细胞的免疫效应
(一)Th1细胞的效应
主要有两种效应：
1）通过直接接触诱导CTL分化
2）通过释放细胞因子募集和活化单核/巨噬细胞和
淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称单个核细胞
为主的炎症反应或迟发型炎症反应。
1、Th1细胞对巨噬细胞的作用
Th1细胞在宿主抗胞内病原体感染中起重要作用。Th1 可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而对胞内寄生病 原体加以清除。
三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化
被特异性抗原活化的T细胞进入有丝分
裂而大量增殖，并进一步在细胞因子 作用下分化成为效应细胞，发挥效应
作用。
IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要 的细胞因子 IL-2R表达： 静止T细胞：中等亲和力受体， βγ
活化T细胞：高亲和力受体，αβγ
因此IL-2选择性地促进经抗原活化的T细 胞增殖。
是T细胞与APC随机黏附结合的过程，本质是T 细胞上的黏附分子LFA-1、CD2与APC上的配体 ICAM-1、LFA-3的结合，但是短暂和可逆的。
二、T细胞与APC的特异性结合
1 、 T 细胞膜表面的 TCR-CD3复合物与 APC 表面的 MHC- 抗 原肽的特异结合，并由CD3分子向胞内传递特异性识 别信号。 2、LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强。 3、CD4、CD8分别与MHC-II 及MHC-I发生识别及结合。 增强了TCR与MHC-抗原肽的亲和力。 4、多对共刺激分子（Co－stimulatory Molecular） 维持及加强了T细胞与APC之间的结合。