缓控释制剂的处方和制备工艺
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• 缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀 性骨架片与不溶性骨架片三大类，根据现在产品 情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂 之首。
• 骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机 械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现 性好。
1、亲水凝胶骨架片
(hydrophilic gel matrix tablets)
• ① 直接压片 将缓释材料粉末与药物混合直接压 片。
• ② 湿法制粒 用乙基纤维素为不溶性骨架材料， 可以将药物与乙基纤维素及其他辅料混合，用乙 醇与二氯甲烷混合溶液制粒，也可用乙醇将乙基 纤维素溶解，然后依法制粒。
（二）膜控型
• 微孔膜包衣片 • 膜控释小片
• 包衣（coating）
• 一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔 剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组 份。
HPMC 丙烯酸树脂 十二烷基硫酸钠 硬脂酸镁
100g 70g 43g
40g 适量 适量
本品是以零级及Higuchi方程规律释药，在胃中的滞 留时间为4～6小时，显著长于普通片（1～2小时）
（四） 渗透泵片
• 渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性 物质、推动剂、半渗透膜材。
• 渗透剂 是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有 关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。
5mL 820mL
• 以水为介质，用转篮法100r/min，在1、2、 3、4、5、6、7、8和10小时测得累积释放 率（%）分别为35%、51%、62%、70%、 76%、82%、85%、88%和99%。
2、溶蚀性骨架片制备技术
• 溶蚀性骨架片（erosion matrix tablet）为不 溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制 成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖 酯和甘油三酯等。
• （1）材料：亲水凝胶骨架片的主要骨架材 料为HPMC，其规格应在4000mPa•S以上， 常用的K4M和K15M。其它亲水骨架材料 还有MC（400mPa•S，4000mPa•S）、羟乙 基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。
影响HPMC释药的因素有：
• ①．药物的溶解度 水溶性药物的释放速度 取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中 溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐 步溶蚀速度所决定。
2．辅料 亲水胶：HPMC, MC, CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸）， 发泡剂（MgCO3, NaHCO3） 控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III）
3．药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位
胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物
例：呋喃唑酮胃漂浮片
呋喃唑酮 十六烷醇
Eudragit RL 30D
5.5
聚合物
（30%，w/w混悬液）
含色淀等成分的混悬液 16.4
色料、遮
（30%，w/w）
光剂
• 枸橼酸三乙酯
1.1
增塑剂
• 蒸馏水
77.0
介质
• 总量
100.0
新康泰克小丸结构
基丸
聚合物缓释包 衣层 药物层
色衣层
（三）胃内滞留片
1．定义 能滞留于胃液中（5~6h），延长药物 在消化道释放时间，改善药物吸收，
缓控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架片制备技术 （二）膜控型缓释制剂 （三）胃内滞留片 （四）生物粘附片 （五）渗透泵片 （六）植入剂
（一）骨架片
• 骨架片（matrix tablet）是指药物与一种或多种惰 性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂， 药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理 释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程 中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药 物的毒副作用。
• 1. 膜材(Film materials) • 2. 增塑剂(Plasticizers • 3. 致孔剂
片心 • 黄藤素 • 乙基纤维素 • 95%乙醇 • 硬脂酸镁
400mg 100mg 适量 5mg
包衣液
• 双醋酸纤维素
6g
• PEG400
5mL
• 邻苯二甲酸二乙酯 5mL
• 丙酮
100mL
• 推动剂又称助渗剂 能吸水膨胀，产生推动力，最常用的 推动剂为聚环氧乙烷（polyethylene oxide），分子量 200000~5000000，还有分子量为10000~360000的PVP。
• 膜材 常用醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。 除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁
及包衣材料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。
药物层 • 硝苯地平 6g
• HPMC 25g • 乙醇 250mL • 硬脂酸镁 10g
助推层
• 聚环氧乙烷 170g
• 甲醇
250mL
• 硬脂酸镁 适量
聚环氧乙烷 355g
氯化钾
10g
异丙醇
250mL
氯化钠 72.5g 异丙醇 150mL
包衣液 • 双醋酸纤维素 • 三氯甲烷
95g PEG400 5mL 甲醇
• ③ 高温制粒法 将药物与十六醇在其玻璃 化温度60℃混合，制成团块，团块冷却用 玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放 性能稳定。
3、不溶性骨架片制备技术
• 不溶性骨架片（indissoluble matrix tablet）的材料 有乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物 （methyl acrylate-methacrylate copolymer）等。此 类片子药物释放后整体从粪便排出，在胃肠中不 崩解。制备方法有以下二种。
51 g
•
羟丙甲纤维素K100M
344 g
•
微晶纤维素
100 g
•
硬脂酸镁
10 g
• 制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素 钠混合均匀用95%乙醇制粒干燥，再加入 HPMC及微晶纤维素混合均匀整粒加入硬 脂酸镁，混匀，压片即得。处方中羧甲基 纤维素钠，也可用乙基纤维素25g代替，以 乙醇溶解后与二甲双胍制粒。
• ②．HPMC的性质Biblioteka HPMC型号规格不同， 释药速度不同。
• ③．根据缓释控释制剂要求HPMC在片剂 中的含量以20%~40%为佳，具体用量应通 过实验确定。
• （2）举例：盐酸二甲双胍缓释片
• 盐酸二甲双胍缓释片处方如下（1000片，
500mg/片）。
•
盐酸二甲双胍
500 g
•
羧甲基纤维素钠
纤维素薄膜包衣液基本处方
• 处方成分
用量（%，w/w） 作用
• HPMC（5mPa·S） 7.5
包衣聚合物
• PEG400
0.8
增塑剂
• 黄色氧化铁
0.6
色料/遮光剂
• 二氧化钛
3.1
色料/遮光剂
• 蒸馏水
80.0
聚合物溶剂
• 总量
100.0
聚丙烯酸树脂水性包衣液处方
• 处方成分
用量（%，w/w） 作用
• 这类骨架片的制备工艺技术有三种：
• ① 溶剂蒸发技术 将药物与辅料的溶液或 分散体加入熔融的蜡质相中，然后将熔剂 蒸发除去，干燥的混合制成团块再颗粒化。
• ② 熔融技术 将药物与辅料直接加入熔融 的蜡质中，温度控制在略高于巴西棕榈蜡 熔点即约90℃，熔融的物料铺开冷凝、固 化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄 片，再磨碎过筛形成颗粒。枸橼酸钾缓释 片用巴西棕榈蜡为骨架材料，即采用本法 制备。
• 骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机 械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现 性好。
1、亲水凝胶骨架片
(hydrophilic gel matrix tablets)
• ① 直接压片 将缓释材料粉末与药物混合直接压 片。
• ② 湿法制粒 用乙基纤维素为不溶性骨架材料， 可以将药物与乙基纤维素及其他辅料混合，用乙 醇与二氯甲烷混合溶液制粒，也可用乙醇将乙基 纤维素溶解，然后依法制粒。
（二）膜控型
• 微孔膜包衣片 • 膜控释小片
• 包衣（coating）
• 一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔 剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组 份。
HPMC 丙烯酸树脂 十二烷基硫酸钠 硬脂酸镁
100g 70g 43g
40g 适量 适量
本品是以零级及Higuchi方程规律释药，在胃中的滞 留时间为4～6小时，显著长于普通片（1～2小时）
（四） 渗透泵片
• 渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性 物质、推动剂、半渗透膜材。
• 渗透剂 是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有 关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。
5mL 820mL
• 以水为介质，用转篮法100r/min，在1、2、 3、4、5、6、7、8和10小时测得累积释放 率（%）分别为35%、51%、62%、70%、 76%、82%、85%、88%和99%。
2、溶蚀性骨架片制备技术
• 溶蚀性骨架片（erosion matrix tablet）为不 溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制 成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖 酯和甘油三酯等。
• （1）材料：亲水凝胶骨架片的主要骨架材 料为HPMC，其规格应在4000mPa•S以上， 常用的K4M和K15M。其它亲水骨架材料 还有MC（400mPa•S，4000mPa•S）、羟乙 基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。
影响HPMC释药的因素有：
• ①．药物的溶解度 水溶性药物的释放速度 取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中 溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐 步溶蚀速度所决定。
2．辅料 亲水胶：HPMC, MC, CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸）， 发泡剂（MgCO3, NaHCO3） 控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III）
3．药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位
胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物
例：呋喃唑酮胃漂浮片
呋喃唑酮 十六烷醇
Eudragit RL 30D
5.5
聚合物
（30%，w/w混悬液）
含色淀等成分的混悬液 16.4
色料、遮
（30%，w/w）
光剂
• 枸橼酸三乙酯
1.1
增塑剂
• 蒸馏水
77.0
介质
• 总量
100.0
新康泰克小丸结构
基丸
聚合物缓释包 衣层 药物层
色衣层
（三）胃内滞留片
1．定义 能滞留于胃液中（5~6h），延长药物 在消化道释放时间，改善药物吸收，
缓控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架片制备技术 （二）膜控型缓释制剂 （三）胃内滞留片 （四）生物粘附片 （五）渗透泵片 （六）植入剂
（一）骨架片
• 骨架片（matrix tablet）是指药物与一种或多种惰 性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂， 药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理 释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程 中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药 物的毒副作用。
• 1. 膜材(Film materials) • 2. 增塑剂(Plasticizers • 3. 致孔剂
片心 • 黄藤素 • 乙基纤维素 • 95%乙醇 • 硬脂酸镁
400mg 100mg 适量 5mg
包衣液
• 双醋酸纤维素
6g
• PEG400
5mL
• 邻苯二甲酸二乙酯 5mL
• 丙酮
100mL
• 推动剂又称助渗剂 能吸水膨胀，产生推动力，最常用的 推动剂为聚环氧乙烷（polyethylene oxide），分子量 200000~5000000，还有分子量为10000~360000的PVP。
• 膜材 常用醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。 除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁
及包衣材料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。
药物层 • 硝苯地平 6g
• HPMC 25g • 乙醇 250mL • 硬脂酸镁 10g
助推层
• 聚环氧乙烷 170g
• 甲醇
250mL
• 硬脂酸镁 适量
聚环氧乙烷 355g
氯化钾
10g
异丙醇
250mL
氯化钠 72.5g 异丙醇 150mL
包衣液 • 双醋酸纤维素 • 三氯甲烷
95g PEG400 5mL 甲醇
• ③ 高温制粒法 将药物与十六醇在其玻璃 化温度60℃混合，制成团块，团块冷却用 玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放 性能稳定。
3、不溶性骨架片制备技术
• 不溶性骨架片（indissoluble matrix tablet）的材料 有乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物 （methyl acrylate-methacrylate copolymer）等。此 类片子药物释放后整体从粪便排出，在胃肠中不 崩解。制备方法有以下二种。
51 g
•
羟丙甲纤维素K100M
344 g
•
微晶纤维素
100 g
•
硬脂酸镁
10 g
• 制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素 钠混合均匀用95%乙醇制粒干燥，再加入 HPMC及微晶纤维素混合均匀整粒加入硬 脂酸镁，混匀，压片即得。处方中羧甲基 纤维素钠，也可用乙基纤维素25g代替，以 乙醇溶解后与二甲双胍制粒。
• ②．HPMC的性质Biblioteka HPMC型号规格不同， 释药速度不同。
• ③．根据缓释控释制剂要求HPMC在片剂 中的含量以20%~40%为佳，具体用量应通 过实验确定。
• （2）举例：盐酸二甲双胍缓释片
• 盐酸二甲双胍缓释片处方如下（1000片，
500mg/片）。
•
盐酸二甲双胍
500 g
•
羧甲基纤维素钠
纤维素薄膜包衣液基本处方
• 处方成分
用量（%，w/w） 作用
• HPMC（5mPa·S） 7.5
包衣聚合物
• PEG400
0.8
增塑剂
• 黄色氧化铁
0.6
色料/遮光剂
• 二氧化钛
3.1
色料/遮光剂
• 蒸馏水
80.0
聚合物溶剂
• 总量
100.0
聚丙烯酸树脂水性包衣液处方
• 处方成分
用量（%，w/w） 作用
• 这类骨架片的制备工艺技术有三种：
• ① 溶剂蒸发技术 将药物与辅料的溶液或 分散体加入熔融的蜡质相中，然后将熔剂 蒸发除去，干燥的混合制成团块再颗粒化。
• ② 熔融技术 将药物与辅料直接加入熔融 的蜡质中，温度控制在略高于巴西棕榈蜡 熔点即约90℃，熔融的物料铺开冷凝、固 化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄 片，再磨碎过筛形成颗粒。枸橼酸钾缓释 片用巴西棕榈蜡为骨架材料，即采用本法 制备。