有机合成设计之——分子拆分.
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面。例如，要考虑如何减少，甚至避免可能发生 的副反应。目标分子的切断部位就是合成时要连 接的部位，也就是说：拆分了今后要用较好的反 应将其连接起来。
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
→ NaX + ROR’
如用威廉林合成法（Williamson Synthesis）： RONa + R’X 合成异丙基正丁醚，这个醚可以有两个拆开部位：
有机合成设计
3.4 β-羟基羰基化合物和 α，β-不饱和羰基化合物的拆开
当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给α－氢， CH3 CHO+CH3 CO CH3 25% CH3 CH CH2 CO CH3 OH
为了将β-羟基羰基化合物拆开，我们需要注意形成前后 分子的结构的变化： α β CH3 CHO + CH3CHO CH3CH CH2CHO
4. 加入基团帮助拆开 5. 碳－杂原子键先拆
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
在注意到哪醇重排前后结构的变化就可以 解决下面两个化合物的合成问题：
CH3 O OH OH
O
O 2 H+ OH OH Mg Hg O
有机合成设计
3.3
醇的拆分
醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为它 们的合成可以通过一个重要的拆开来设计，又 因为它们又可转变成别的官能团的各族化合物 。 醇的合成方法很多，但在此将问题简化，可 用下列合成法将醇分子结构拆开：
有机合成设计
第三章
3.1 3.2 3.3 3.4
分子的拆开
优先考虑骨架的形成 分子的拆开法和注意点 醇的拆开 β－羟基羰基化合物和 α,β－不饱和羰基化合物的拆开
有机合成设计
第三章
分子的拆开
3.5 1,3－二羰基化合物的拆开 3.6 1,5－二羰基化合物的拆开 3.7 α－羟基羰基化合物的拆开 3.8 1,4－和1,6－二羰基化合物的拆开 3.9 内酯的合成
3.2
分子的拆开法和注意点
O O O b O Cl
+
O O
在 b 拆分中，使用酰氯比 a 中烷基溴活泼，且 另外一个试剂的苯环被活化，有利于反应的进行。 显然，路线 b 优于路线 a 。
有机合成设计
3.2
2.
分子的拆开法和注意点
考虑问题要全面，要具有合理的反
在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全
应机理：
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最 重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的 变化，掌握了这点，就可以用于拆开。 例如: 要充分理解 Diels-Alder反应的作用原理与规则， 才能将下述目标物拆开。
+
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
3.2
分子的拆开法和注意点
所谓正确运用拆开法是指能够正确选择要切断的 价键，这决不能 “乱点鸳鸯谱”，任意作出规定，这是 因为回推时的“拆”，是为了合成时的 “连”， “拆”是手 段，“合” 是目的，因此在下手 “拆” 之前必须 “胸有 成竹 ” ，就是有能使碎片连得上的本领，才可以下在 此拆开的决心，为此要学 “拆” ，必须先学 “合”，能 “ 合” 才能 “拆”，这正是 “解铃还须系铃人” 。
1. 在不同部位将分子拆开，最大可能 的简化：
分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败 有着决定性的影响。 因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便 能从中选出最合理的合成路线。
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
设计 二甲基环已基甲 醇的合成路线
OH
a
A:
OH
O
+
CH3MgBr
有机合成设计
3.2
有机合成设计
3.3
醇的拆分
卤代烷 RX
醚 ROR H
+
PX3 或 HX 醇 ROH ROH
醛酮 R’CHO, R' C O
R''
氧化
消除反应 烯
R’COCl 或(R’CO)2O
氧化 羧酸 RCO2H
酯 ROCOR’
醇的官能团化
有机合成设计
3.3
醇的拆分
这个反应 Grigard 试剂产率不高 （40%），主要是因为其基格氏试剂容 易产生游离基起聚合反应。
b PhMgBr
OH
+
CH2 CH2
O
在任何情况下，每次劈下一个碳原子手法是蹩脚的。
有机合成设计
3.3
RX R'COR" R R' COH R" R R' COH R R'CHOHCH2R R'COOR" R'
醇的拆分
Leabharlann BaiduRMgX
CH2O RCH 2OH O O R'CHO
ROH
HCOOR' R
RCH 2CH 2OH
a a O ONa
+
X
b b O X
+
NaO
在醇钠（碱性试剂）存在下烷基卤会消去卤化氢，其倾向是仲 烷基卤大于伯烷基卤，因此为减少这个副反应宜选择在b处拆开。
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
3. 要在回推的适当阶段将分子拆开
为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标 分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前 身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的 各种变化才能成为目标分子。
有机合成设计
3.1 优先考虑骨架的形成
例如： R-X + R-X 碎片中需要有卤素基存在。 但是
R-CH2-CHO + R-CH2 CHO Na →
R-R
→OH
-
R CH2 CH (OH) CHR CHO
碎片中都需要有羰基和α-氢原子存在。 因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。
有机合成设计
有机合成设计
3.4 β-羟基羰基化合物和 α，β-不饱和羰基化合物的拆开
CH3COCH3 H+ CH3 C OH CH3 H+ CH3 C OH CH2
CH3 CH3 C CH2 C CH3 OH CH3 C CH2 OH C(CH3)2 OH
H+ CH3 CH3C CH2C O OH CH3
H O
分子的拆开法和注意点
OH
MgBr
O
+
CH3CH
有机合成设计
3.2
B:
分子的拆开法和注意点
MgBr OH
+
O
显然，B 路线 较 A 线短，而且所选择原料 简单易得，所以更为合理.
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
O
合成 3,4-甲二氧苯基苄基 甲酮
O O
O O O a O O
O Br +
有机合成设计
R R'
CHOH
R
CHOH
有机合成设计
3.4 1
β-羟基羰基化合物和α，β-不饱和羰基 化合物的拆开 β－羟基羰基化合物的拆开： β－羟基羰基化合物可用羟醛（型）缩合
反应来制备。 羟醛缩合反应是指有α- 氢原子的醛或酮， 在稀碱或稀酸的催化下，缩合而成β-羟基酮或 酮的反应。这类反应是可逆的。 羟醛缩合也可被酸催化，其反应机理如下：
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
→ NaX + ROR’
如用威廉林合成法（Williamson Synthesis）： RONa + R’X 合成异丙基正丁醚，这个醚可以有两个拆开部位：
有机合成设计
3.4 β-羟基羰基化合物和 α，β-不饱和羰基化合物的拆开
当醛和酮缩合时，是由醛供给羰基而酮供给α－氢， CH3 CHO+CH3 CO CH3 25% CH3 CH CH2 CO CH3 OH
为了将β-羟基羰基化合物拆开，我们需要注意形成前后 分子的结构的变化： α β CH3 CHO + CH3CHO CH3CH CH2CHO
4. 加入基团帮助拆开 5. 碳－杂原子键先拆
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
在注意到哪醇重排前后结构的变化就可以 解决下面两个化合物的合成问题：
CH3 O OH OH
O
O 2 H+ OH OH Mg Hg O
有机合成设计
3.3
醇的拆分
醇中的羟基在合成中是关键官能团，因为它 们的合成可以通过一个重要的拆开来设计，又 因为它们又可转变成别的官能团的各族化合物 。 醇的合成方法很多，但在此将问题简化，可 用下列合成法将醇分子结构拆开：
有机合成设计
第三章
3.1 3.2 3.3 3.4
分子的拆开
优先考虑骨架的形成 分子的拆开法和注意点 醇的拆开 β－羟基羰基化合物和 α,β－不饱和羰基化合物的拆开
有机合成设计
第三章
分子的拆开
3.5 1,3－二羰基化合物的拆开 3.6 1,5－二羰基化合物的拆开 3.7 α－羟基羰基化合物的拆开 3.8 1,4－和1,6－二羰基化合物的拆开 3.9 内酯的合成
3.2
分子的拆开法和注意点
O O O b O Cl
+
O O
在 b 拆分中，使用酰氯比 a 中烷基溴活泼，且 另外一个试剂的苯环被活化，有利于反应的进行。 显然，路线 b 优于路线 a 。
有机合成设计
3.2
2.
分子的拆开法和注意点
考虑问题要全面，要具有合理的反
在判断分子的拆开部位时，考虑问题要全
应机理：
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
一个合成反应应该如何才能用于分子的拆开呢？最 重要的是抓住反应的基本特征，即反应前后分子结构的 变化，掌握了这点，就可以用于拆开。 例如: 要充分理解 Diels-Alder反应的作用原理与规则， 才能将下述目标物拆开。
+
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
3.2
分子的拆开法和注意点
所谓正确运用拆开法是指能够正确选择要切断的 价键，这决不能 “乱点鸳鸯谱”，任意作出规定，这是 因为回推时的“拆”，是为了合成时的 “连”， “拆”是手 段，“合” 是目的，因此在下手 “拆” 之前必须 “胸有 成竹 ” ，就是有能使碎片连得上的本领，才可以下在 此拆开的决心，为此要学 “拆” ，必须先学 “合”，能 “ 合” 才能 “拆”，这正是 “解铃还须系铃人” 。
1. 在不同部位将分子拆开，最大可能 的简化：
分子拆开部位的选择是否合适，对合成的成败 有着决定性的影响。 因此，必须尝试在不同部位将分子拆开，以便 能从中选出最合理的合成路线。
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
设计 二甲基环已基甲 醇的合成路线
OH
a
A:
OH
O
+
CH3MgBr
有机合成设计
3.2
有机合成设计
3.3
醇的拆分
卤代烷 RX
醚 ROR H
+
PX3 或 HX 醇 ROH ROH
醛酮 R’CHO, R' C O
R''
氧化
消除反应 烯
R’COCl 或(R’CO)2O
氧化 羧酸 RCO2H
酯 ROCOR’
醇的官能团化
有机合成设计
3.3
醇的拆分
这个反应 Grigard 试剂产率不高 （40%），主要是因为其基格氏试剂容 易产生游离基起聚合反应。
b PhMgBr
OH
+
CH2 CH2
O
在任何情况下，每次劈下一个碳原子手法是蹩脚的。
有机合成设计
3.3
RX R'COR" R R' COH R" R R' COH R R'CHOHCH2R R'COOR" R'
醇的拆分
Leabharlann BaiduRMgX
CH2O RCH 2OH O O R'CHO
ROH
HCOOR' R
RCH 2CH 2OH
a a O ONa
+
X
b b O X
+
NaO
在醇钠（碱性试剂）存在下烷基卤会消去卤化氢，其倾向是仲 烷基卤大于伯烷基卤，因此为减少这个副反应宜选择在b处拆开。
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
3. 要在回推的适当阶段将分子拆开
为什么要提出在适当阶段呢？这是因为有的目标 分子并不是直接由碎片构成，碎片构成的只是它的前 身，而这个前身在形成后，又经历了包括分子骨架的 各种变化才能成为目标分子。
有机合成设计
3.1 优先考虑骨架的形成
例如： R-X + R-X 碎片中需要有卤素基存在。 但是
R-CH2-CHO + R-CH2 CHO Na →
R-R
→OH
-
R CH2 CH (OH) CHR CHO
碎片中都需要有羰基和α-氢原子存在。 因此，在考虑骨架形成必须同时考虑官能团的变化。
有机合成设计
有机合成设计
3.4 β-羟基羰基化合物和 α，β-不饱和羰基化合物的拆开
CH3COCH3 H+ CH3 C OH CH3 H+ CH3 C OH CH2
CH3 CH3 C CH2 C CH3 OH CH3 C CH2 OH C(CH3)2 OH
H+ CH3 CH3C CH2C O OH CH3
H O
分子的拆开法和注意点
OH
MgBr
O
+
CH3CH
有机合成设计
3.2
B:
分子的拆开法和注意点
MgBr OH
+
O
显然，B 路线 较 A 线短，而且所选择原料 简单易得，所以更为合理.
有机合成设计
3.2
分子的拆开法和注意点
O
合成 3,4-甲二氧苯基苄基 甲酮
O O
O O O a O O
O Br +
有机合成设计
R R'
CHOH
R
CHOH
有机合成设计
3.4 1
β-羟基羰基化合物和α，β-不饱和羰基 化合物的拆开 β－羟基羰基化合物的拆开： β－羟基羰基化合物可用羟醛（型）缩合
反应来制备。 羟醛缩合反应是指有α- 氢原子的醛或酮， 在稀碱或稀酸的催化下，缩合而成β-羟基酮或 酮的反应。这类反应是可逆的。 羟醛缩合也可被酸催化，其反应机理如下：