恶性综合征

治疗：
• 溴隐亭促中枢多巴胺功能。 • 倍他乐克控制心率。 • 抗感染、营养支持治疗。
恶性综合征
• 恶性综合征在精神科并非罕见，其来势往 往凶险，漏诊、误诊率高，潜在性病死率 高。
历史与概念
• 历史： • 来自法文syndromemalin，起初表示一种致死性的 疾病状态，常有多种病因所致，症状不具有特异 性。 • 最初，法国1956年使用氯丙嗪2500mg/d后高热、 急性虚脱--致死性高热症； • 1962年法国Delay首先提出抗精神病药恶性综合征 名称，简称恶性综合征--抗精神病药最严重的副反 应； • 1965年，Delay和Deniker报道2例氟哌啶醇发生高 热、脱水、出汗症状--抗精神病药所致恶性症状群 。 • 1968年才有英文名。
• 辅助检查无特异性： • 主要表现为白细胞升高。 • 95%的患者血清肌酸磷酸肌酶（CPK）升高 。AST、ALT升高。 • 脑电图50%异常，主要是非特异性慢波。 • 脑脊液检查95%正常。
诊断：
• 目前尚无统一的诊断标准，但临床中有人 提出了操作性的标准。
Levenson标准
• 3个主要症状标准（高热、肌肉强直、CPK增 高）或者高热、肌肉强直外加下述6个症状中 的任何4项：心率增加、血压异常、呼吸短促 、意识改变、大汗、白细胞增高。如果病史 支持，确诊率很高。
5-HT综合征
• 5-HT综合征--是使用二种或二种以上的5HT能药物 所导致的可能威胁生命的并发症，临床上多见于 三环类抗抑郁剂（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（ MAIO）合用时。是指神经系统五羟色胺功能亢进 所引起的一组症状和体征,表现为认知功能/行为改 变、神经肌肉异常、植物神经功能不稳定三联征, 包括激越、焦虑、轻躁狂、意识模糊、昏睡、大 汗、腹泻、瞳孔扩大、发热、恶心、呕吐、心动 过速、共济失调、反射亢进、肌肉强直、肌阵挛 、震颤、寒战、静坐不能、牙关紧闭等。
恶性综合征
神经内科三病区 高喜斌
病例分享
• 患者XXX，女，22岁。 • 主诉：发热，四肢僵硬21天。 • 现病史：患者停服抗精神病药（奥氮平、富马酸 喹硫平、盐酸苯海索片、碳酸锂等）1周后于 2014.08.27晨起时出现吞咽困难、目光呆滞、行走 不稳，家属遂以原剂量口服抗精神病药，当天下 午出现发热，测体温38℃，未处理。28日病情较 前加重，意识模糊，问话不语，四肢僵硬，不能 行走，无肢体抽搐。无恶心、呕吐。遂至当地医 院予以输液（具体不详）及肌注氟哌啶醇10mg 1 次/日，共三天以。
治疗原则：
• 对恶性综合征目前没有特效的方法，关键 点在于早发现、早诊断、及时停用抗精神 病药物是最基本的措施。
• 总体的原则是停用抗精神病药物；积极排 解；支持治疗、预防水电解质紊乱；对症 治疗，降温（一物理降温为主）、肌松剂 、多巴胺受体激动剂；预防并发症的发生 。
鉴别诊断：
• 致死性紧张症：最主要鉴别要点是致死性肌紧张 没有抗精神病用药史。 • 热射病：主要特点是在高温环境下出现高热、意 识障碍，但一般没有出汗、肌强直。 • 恶性高热：主要表现为高热、肌肉收缩、代谢性 酸中毒、自主神经不稳定，但它主要是由于麻醉 药物或肌松剂引起，可有明显的家族史。
精神科常用标准
• 发病1周内使用了抗精神病药物； • 高热，体温大于38℃； • 肌肉强直； • 具有下述症状的3项或3项以上。 a）意识障碍； b）心动过速； c）血压不稳； d）呼吸急促或缺氧感； e）CPK增高或肌红蛋白尿； f）白细胞增高； g）代谢性酸中毒。 • 以上症状不是由全身性疾病或者精神科疾病所致。
恶性高热
• 恶性高热--是一种家族遗传性骨骼肌疾病，当与 诱发因素作用时发生骨骼肌异常， 且以高代谢为 主要特征的一种 急性综合征。 • 恶性高热（Malignant Hyperthermia，MH）是目前 所知的唯一可由常规麻醉用药引起围手术期死亡 的遗传性疾病。它是一种亚临床肌肉病，即患者 平时无异常表现，在全麻过程中接触挥发性吸入 麻醉药（如氟烷、安氟醚、异氟醚等）和去极化 肌松药（琥珀酰胆碱）后出现骨骼肌强直性收缩 ，产生大量能量，导致体温持续快速增高，在没 有特异性治疗药物的情况下，一般的临床降温措 施难以控制体温的增高，最终可导致患者死亡。
流行病学
• 发生率与漏诊 • 据资料报道发病率：0.02%~3.23% • 据80 年代资料调查估计其发源自文库率在1%左右
• Pope 等（1986）检查483 例应用抗精神病 药物治疗1 年的患者，7例确定患有恶性综 合征（1.4%），其中4 例漏诊（4/483）， 漏诊率0.828%。
• 近年来，认识水平提高，重视研究，典型 恶性综合征相对罕见、不典型恶性综合征 相对增多，漏诊的多为非典型性表现者。
病情无好转，为进一步诊治，8月30日急诊到我科 “1.恶性综合征；2.急性脑梗死；3.双肺炎症”住 院治疗， 予以溴隐亭促中枢多巴胺功能、倍他乐 克控制心率、改善脑血循环、脑保护、抗感染、 营养支持等治疗，患者意识模糊，四肢僵硬较前 改善，仍间断发热。家属要求上级医院治疗，9月 12日到唐都医院急诊科住院考虑“1.肺部炎症；2. 恶性综合征？3.戒断综合征”予以抗感染、促醒 等对症支持治疗，患者病情无改善，建议转精神 病院进一步治疗。9月17日再次来我院，以“1.恶 性综合征；2.双肺炎症；3.重度营养不良；4.脑梗 死”
人群特点及危险因素
• • • • • • 男性多于女性， 老年与儿童用药者多发， 合并躯体疾病者多见， 合并用药者及不规范用药者多发， 用长效制剂、高效价者多见， 有过度兴奋、持续不眠、营养不良、拒食 、脱水等因素者易见， • 夏季多见。 • 既往有过恶性综合征发生的患者。
临床表现：
• 主要有高热、肌张力增高、缄默、意识障碍和多 伴有植物神经症状如心慌、出汗（大汗淋漓）、 血压不稳。 • 高热及肌肉强直往往同时发生或紧随，约40%患 者体温高达40℃。 • 体温增高是恶性综合征的特征，药物影响体温调 节中枢和肌肉强直，二者使体温升高； • 另一个特征是在体温升高的同时大汗淋漓共存。 • 应该注意：目前随着不典型性抗精神病药的发展 和应用，部分恶性综合征患者并不一定出现肌张 力增高。
• 1976年Meltzer报道1例21岁精神分裂症患者 应用奋乃静25mg后出现高热、肌强直、昏 迷等后给予支持好转，呼吁临床医生注意 这类患者与致死性紧张症区别，后者常与 抗精神病药物无关。 • 1980年Caroff综合分析全世界60例恶性综合 征的报道认为：这些患者被严重漏诊，他 估计使用Delay诊断标准在使用抗精神病药 的患者中应有0.5%-1%的发生率。1986年全 世界报道300例。90年代以来我国的认识和 报道也增多。
• 缺点：过于严格，没有肌张力增高的情形照 样仍可诊断为恶性综合征，例如Clzanpine所 致恶性综合征与一般恶性综合征不同很少出 现锥体外系副反应，很少出现CPK增高；对 于诊断非典型性恶性综合征不利；很难与中 暑性高热、5-HT综合征区别。
DSM-4恶性综合征的研究用诊断标准
• • • • • • • • • • • • • 使用抗精神病药物之后出现严重的肌肉强直和体温升高 下述症状任何2项或2项以上。 a）大汗； b）吞咽困难； c）震颤； d）大小便失禁； e）意识障碍； f）缄默； g）心动过速； h）血压不稳； i）白细胞升高； j）肌肉损伤的实验室证据：例如CPK增高； k）上述情况不是使用其他物质、精神科疾病、躯体疾病 所致； • l）上述情况不能由某种精神疾病来很好的解释。
概念
• 恶性综合征--是指以高热、意识障碍、肌强 直、木僵、缄默伴有多种自主神经障碍（ 如出汗、心动过速等）为主要临床特征的 一组综合症。为严重药源性副作用，主要 见于抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药等 治疗精神疾病过程中，其来势凶险，因此 也称为药源性恶性症候群、神经阻滞剂所 致的恶性综合征、药源性恶性综合征，简 称恶性综合征。
• 肌肉紧张--药物副作用? • 意识障碍--病情加重或没有得到有效控制?
• 植物神经紊乱--被忽视。
病死率
• 60年代以前：76%；70年代：22.7%；80年代： 14.9%；90年代：11.6%；平均：20.7%。 • 病死率降低的可能原因： • 对精神病认识水平的提高，用药更趋合理；
• 典型的恶性综合征很少发生，不典型性也能较好 地被识别； • 能早期发现，及早治疗； • 对恶性综合征诊断标准的发展和理解； • 治疗方法的不断改进。
既往史
• 既往精神分裂症病史2年，规律口服奥氮平 、富马酸喹硫平、盐酸苯海索片、碳酸锂 。2014年08月20日因“孕5月”行“引产术 ”停服上述药物。
• 查体：意识模糊，问话不答，可执行简单 指令（闭眼、抬手），双侧瞳孔等大正圆 ，直径约3.0mm，对管反应灵敏。四肢肌张 力明显增高，可见四肢不自主抖动。双侧 病理征（-）。
• 5-HT综合征：二者都可有意识障碍、高热、 自主神经的障碍，但5-HT综合征多有抗抑郁 药或合并其他药引起，起病急，多在合并 用药或加药数小时内发生，以意识模糊、 轻度躁狂的精神改变为首发症状，共济失 调、腱反射亢进、肌震挛、心动过速表现 比恶性综合征常见。
致死性紧张症
• 致死性紧张症--又称急性紧张性兴奋、Bell 氏躁狂、精神衰竭综合征、急性恶性精神 病。1934年由 Stauder 命名，并首次报告了 27例。其主要表现为急性起病的严重精神 运动性兴奋、不同程度意识朦胧及强烈的 暴力和自伤行为。随后出现以极度肌紧张 和痉挛性姿势为特征的紧张状态，直至因 躯体衰竭而死亡。