雷公藤内酯及蟾毒配基类化合物的生物转化 研究进展
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［ $’ ， $! ］ 个转化产物， 其中 !$ 个为新化合物 。
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初步总结出了一些转化反应的规律。近年来， 作者的研究组
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基金项目： 国家杰出青年基金 （ %BB’9#(# ） 及国家教委跨世纪优秀人才计划基金资助 AC==021@? .D 1E@ F31/043> GC15134?/4H I0C1E J0C4?31/04 .D FAJ 06 KE/43（ L2341 F0< %BB’9#(# ）34? M2345,K@41C2D M23/4/4H N20H2377@ J0C4?31/04 602 1E@ M3>@415 .D 1E@ A131@ O?CP31/04 K077/55/04 !K022@5=04?/4H 3C1E02 @73/>，H?3Q .R7C< @?C< P4
［ "$ ］ ’、 !+ 为新化合物 。
。将有机合成方法与生物转化
方法相结合对天然产物进行结构修饰， 可以得到更多结构新 颖的衍生物， 为新药的发现提供先导化合物。此外， 由于微 生物可产生多种性质与功能各异的酶， 从而催化天然产物生 成具有不同取代方式的系列衍生物， 对于研究此类化合物的 构效关系具有重要意义。自 ’# 世纪 9# 年代以来， 已有过多 类天然产物生物转化方面的研究报道， 如甾体， 萜类， 酚类 （ 包括黄酮、 蒽 醌、 香 豆 素） ， 生 物 碱， 木 脂 素 等。其 中 以 甾
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・工作综述・
雷公藤内酯及蟾毒配基类化合物的生物转化 研究进展
叶! 敏， 宁黎丽， 占纪勋， 郭洪祝， 果德安 !
（ 北京大学药学院天然药物学系， 北京! "###$% ） ［ 关键词］ 生物转化； 雷公藤内酯； 蟾毒配基； 抗肿瘤药 （ ’##( ） #",##$’,#$ ［ 中图分类号］&’$(! ! ［ 文献标识码］)! ! ［ 文章编号］"*+","*+! ! 生物转化 （ ./012345602731/04 ） 是利用生物体系或其产生 的酶对外源性化合物进行结构修饰的生物化学过程， 其本质 为酶催化反应
图 1$ 长春花体系对雷公藤内酯酮 （0） 的生物转化 %&’()* 1$ &’()*+,-.(*/+)’(, (. )*’0)(,’23（ 0 ）45 !"#$"%"&#$’( %)(*’(
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［ !" # $% ］ 细胞分化 。本研究组为了寻找具有抗肿瘤活性的新颖
蟾毒配基和蟾毒灵分别进行了生物转化研究， 得到了近 &%
［"， ’］
采用生物转化技术， 对多类天然产物进行了比较系统的研 究， 期望得到一些具有显著抗肿瘤活性的天然产物衍生物。 本文主要介绍近两年我们针对雷公藤内酯和蟾毒配基类化 合物进行生物转化研究取得的最新研究结果。 !" 雷公藤二萜的生物转化 雷公藤二萜是卫矛科植物 雷 公 藤 !"#$%&"’(#)* +#,-."/## :00;< 6< 的主要有效成分， 属松香烷型二萜， 多数具有 !， " ,不
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叶D 敏， 等D 雷公藤内酯及蟾毒配基类化合物的生物转化研究进展
・ G! ・ 环打开； 桔梗体系除此反应之外， 还具有多位点的羟基化作 用， 另外还观察到糖苷化反应。
!" 、 !# 为新化合物 （ 图 !， 图 "） 。长春花体系对雷公藤甲素及 雷公藤内酯酮的转化反应均为选择性地使 #$ ， #!%位三元氧
［%］ 造了巨大的经济效益 。
育、 抗肿瘤等多种显著的生理活性， 但由于肾毒性大， 其临床
［ "9 ， "* ］ 应用一直受到限制 。本研究组试图采用生物转化技术
生物转化在药学研究领域的另一重要应用是作为药物 体内代谢研究的模型
［( 8 *］
对雷公藤的主要成分雷公藤甲素 （ 又称雷公藤内酯或雷公藤 内酯醇， 12/=10>/?@， !） 和雷公藤内酯酮 （ 12/=104/?@，# ） 进行结 构修饰， 以期得到高效低毒的衍生物。 ! < !" 雷公藤甲素的生物转化 利用长春花和桔梗植物细胞悬浮体系对雷公藤甲素 （!） 进行生物转化， 得到相同的转化产物雷公藤内酯三醇 （ $， 图
［ "( ］ 饱和内酯结构 。雷公藤二萜具有免 疫 抑 制、 抗 炎、 抗生
。生物转化反应具有选择性强， 催化效率
高， 反应条件温和， 反应类型多， 以及环境污染小等特点， 且 往往可用于催化有机合成方法难以完成的化学反应， 易于得 到结构新颖的化合物。因此， 生物转化技术作为合成方法的 有力补充， 已成为有机化学家的重要研究工具之一。目前采 用生物转化技术已获得了大量新颖的化学结构， 包括很多天 然产物衍生物， 为新药的研制与开发提供了极有价值的先导 化合物。有的生物转化反应还达到了工业化生产的规模， 创
［ "+ ］ "） 。
。药物的体内代谢产物在生物样
品中大多含量很低， 且杂质干扰严重， 其分离纯化与结构鉴 定均较困难。目前的研究已经证明， 很多药物的微生物转化 产物与其人体、 大鼠的代谢物具有一定的相似性， 而微生物 转化产物的分离过程则相对简单， 且可实现较大量的产物制 备， 因此可利用生物转化技术辅助鉴定药物代谢的微量乃至 痕量产物， 并可大量制备以作深入的研究。 天然产物的结构比较复杂， 分子中往往有多个手性中 心， 采用化学方法对其进行结构修饰有时会遇到各种困难。 而生物转化反应则具有位置选择性及立体选择性等优点， 尤 其是易于发生特异性的羟基化等反应， 从而得到具有新颖取 代方式的天然产物衍生物
毒等多种生理活性。近年又发现其具有显著的抗肿瘤活性，
［ $" ］ 受到了国内外学者的广泛关注 。研究表明， 蟾蜍甾烯类
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化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度 JF8C 多为 # L #CC ,/(1 M H，
［ $8 ］ 其中以蟾毒灵的活性尤为显著 。进一步的研究还发现，
蟾蜍甾烯抗肿瘤的作用机制主要是通过诱导细胞凋亡， 促进
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华蟾毒精的生物转化
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（ #- ） ， $E表E去乙酰基华蟾毒精 （ #! ） ， ’ !E羟基E去乙酰基华蟾 < 经筛选预试， 多种细 毒精 （ #* ） ， $E表E去乙酰基华蟾毒它灵 （ #. ） ， 华蟾毒精 $E6E!E 7E葡萄糖苷 （ #/ ） ， $E羰基E去乙酰基华蟾毒精 ’"E6E!E7E葡萄 糖苷 （ #0 ） ， 去乙酰基华蟾毒精 ’"E6E!E7E葡萄糖苷 （ #1 ） ， $E 表E去乙酰基华蟾毒精 ’"E6E!E7E葡萄糖苷 （ -, ） ， 其中 #* ， #/ ， #0 ， #1 ， -, 为新化合物 （ 图 F） 。糖苷化是长春花体系对华蟾 毒精的特征性转化反应， 本实验分别得到了 $EGH 和 ’"EGH 苷化的产物， 其中 #0 ， #1 ， -, 等 ’"EGH 成苷的蟾蜍甾烯属首
和内酯环 （ !%吡喃酮环） 的甾体化合物， 具有强心活性， 属于
［ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ$# ， $$ ］ 强心甾的范畴 。蟾蜍甾烯也是中药蟾酥的主要有效成
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［+］
从 %" 株微生物中筛选出短刺小克银汉霉 0)11#1(23*&,4 ,3 5,36&7,&313 )A %< B+# 对雷公藤甲素 （!） 进行生物转化 （图 ’） ， 得到 + 个产物， 分别是 9 !,羟基雷公藤甲素 （%） 、 "B !,羟基 雷公藤甲素 （&） 、 "B ",羟基雷公藤甲素 （’） 、 雷公藤乙素 （ ’ ", 羟基雷公藤甲素， (） 、 "*,羟基雷公藤甲素 （)） 、 雷醇内酯 （ "9, 羟基雷公藤甲素， *） 和 " ",羟基雷公藤甲素 （ !+ ） ， 其中 % 、 &、
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分， 其中以游离型存在者称为蟾毒配基 （ 4N.(O3,’,- ） ， 以华蟾 毒精 （ =’,(4N.+O’,，0/ ） 、 蟾毒灵 （ 4N.+1’,，0! ） 及脂蟾毒配基 （ *3-’4N.(O3,’,，00 ）的 含 量 最 高， 三者约占药材干重的
］ #CP［$!（ 图 9） 。此类成分具有强心、 局部麻醉、 抗休克、 抗病
［ $ 8 "’ ］ ［ "% ］ 体 和萜类 的报道最多， 分别有相关研究的综述， 并已
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雷公藤内酯酮的生物转化 利用长春花和桔梗细胞悬浮体系对雷公藤内酯酮 （# ） 进
［ "+ ， "B ］ 行生物转化 ， 得到 "# 个产物， 分别是雷公藤甲素 （!） 、
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