间充质干细胞在造血干细胞移植中的作用

脐 带 血 移 植 植 活 。Ｗａ ｎ ｇ等 研 究 肯 定 了 半 相 合 ＨＳ Ｃ Ｔ 联 合
＊ 基金项 目： 国 家 自然 科 学 基 金 资 助 项 目 （ ８ １ ５ ０ ２ １ １ ７ ） ； 重 庆 市科 委 自然科 学 基金 资 助项 目（ ｃ ｓ ｔ ｃ ２ ０ １ ３ ｊ ｃ ｙ ｊ Ａ１ ０ ０ ７ ８ ） 。
７ １ 和 ３ １ 。表 明 体 外 扩 增 的 ＭＳ Ｃ ｓ同 脐 带 血 输 注 ， 可 促 进
１ ． ３ ＭＳ Ｃ ｓ的 低 免 疫 原 性 和 免 疫 抑 制 性 细 胞 免 疫 的主 要 机
制是 Ｔ细胞 对异 种抗 原 的识 别 ： （ １ ） 直 接识 别 ， Ｃ Ｄ ８ 细 胞 或
ＭＳ Ｃ ｓ的植 活 情 况 ， 与 单 纯 移 植 脐 带 血 比较 ， 实 验 组 中性 粒 细 胞平均植 活时间为 １ ５ ｄ ， 对照组 ２ ２ ｄ ； 血 小 板 平 均 植 活 时 间 分 别为 ４ ２ ｄ和 ４ ９ ｄ ； 第 ２ ６天 时 ， 实 验 组 中 性 粒 细 胞 累 计 植 活 率 为 ８ ８ ， 对照组为 ５ ３ ； 第 ６ Ｏ天 时 ， 血 小 板 累计 植 活 率 分 别 为
发 现 ＭＳ Ｃ ｓ 促 进 ＨＳ Ｃ植 活并 加 速 造 血 恢 复 ， ＭＳ Ｃ ｓ 分泌 Ｓ Ｄ Ｆ － １
使 ＨＳ Ｃ通 过 Ｓ ＤＦ 一 １ ／ Ｃ Ｘ Ｃ Ｒ ４轴 进 入 骨 髓 ， ＨＯ ＸＢ ４可 促 进 ＨＳ Ｃ
ｃ Ｇ ＶＨＤ患 者 ， 累及 器 官包 括 全 身皮 肤 、 关节、 肺脏、 肝 脏、 口
（ １ ９ ９ ０ 一） ， 在读硕士 ， 主 要 从 事 临 床血 液 内科 研 究 。
作者 简 介 ： 蒋 曲
重庆医学 ２ ０ １ ５年 １ ２月 第 ４ ４卷 第 ３ ６期
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ＭＳ Ｃ ｓ 输 注 治 疗 复 发 难 治 性 血液 病 的 有 效 性 。Ｃ ｈ ｅ ｎ等 研 究
能 力 和 多 向分 化 潜 能 的干 细 胞 。ＭＳ Ｃ ｓ 具 有基质细胞 特性 ， 能 分 泌 多 种 细 胞 因子 ， 支持骨 、 软 骨、 肌 肉、 韧带 、 肌腱 、 脂 肪 等 问 质 组 织 再 生 。间 充 质 干 细 胞 在 塑 料 培 养 瓶 中贴 壁 生 长 ， 且 早 于 其他细胞 ， 利用此 特性 可对 其进行 分离 、 培 养 。 目前 ， 多 采 用 １ Ｏ 胎牛血清的 Ｌ — Ｄ ＭＥ Ｍ 培养 基进行 培养 ， 近 年 来 逐 渐 使 用 无 血 清 培 养 基 。传 代 培 养 至 Ｐ ３代 时 进 行 免 疫 表 型 分 析 、 染 色 体 核 型 分 析 。Ｇ ｏ ｔ ｔ ｉ ｐ ａ ｍｕ ｌ ａ 等ｌ １ 研 究 发 现 无 血 清 培 养 基 培 养 的 ＭＳ Ｃ ｓ 的基本形态学未 发生变 化 ， 表型未 改变 ， 传 代 增 殖 能 力 较强 ， 无 异 种 蛋 白的 混 入 ， 抑 制 Ｔ 细 胞 增 殖 作 用 更 明 显 。并 且 冷冻保存不会改变间充质干细胞的特性 ， 包 括 免 疫 原 性 和免 疫 调 节 能 力 等 ］ ， 临 床 上 可 以按 需 求 量输 入 ＭＳ Ｃ ｓ 。 １ ． ２ ＭＳ Ｃ ｓ 的 表 面 标 志 随 着 分 子 技 术 的 发 展 ， 对 ＭＳ Ｃ ｓ 表 面 标 记 的认 识 逐 渐 深 入 ， 经 流式 细胞分析 ， ＭＳ Ｃ ｓ 表 面 均 表 达
腔、 眼 睛等 ， ３例 获 得 完 全 缓 解 ， ６ 例获得部分缓解 ， 总 有效 率 为
７ ５ （ ９ ／ １ ２ ） 。 ＭＳ Ｃ ｓ输 注 前 后 Ｃ Ｄ４ ／ Ｃ Ｄ ８ 、 Ｃ Ｄ ４ 。 ‘Ｃ Ｄ ２ ５ 、
ＨＬ Ａ— Ｄ Ｒ及 Ｃ Ｄ３ ４抗 原 表 达 。
可 与 ＨＳ Ｃ相 互 接 触 而 起 支 持 作 用 。 同 时 ， ＭＳ Ｃ ｓ 在 适 当 的 诱 导条 件 下 可 向基 质 细胞 分化 ， 弥 补 了基 质 细 胞 损 伤 所 致 的造 血 功能 障 碍。Ｄ ｅ Ｌ ｉ ｍａ等 研 究 共 移 植 脐 带 血 和 体 外 扩 增 的
２ ． ２ Ｍｓ Ｃ ｓ 促 进 造 血 于 细胞 植 活及 造 血 重 建 移 植 前 经 多 次
大剂 量 放 化 疗 后 ， 骨髓 造血微环境尤 其是基质 细胞严重 受损 ， 难 以恢 复 ， 导 致 造 血 和免 疫 重 建 困 难 ， ＨＳ Ｃ 植 入 失 败 。 ＭＳ Ｃ ｓ 通 过 细胞 间接 触 ， 诱 导 ＨＳ Ｃ表 达 归 巢 受体 ， 分 泌 多 种 生 长 因子 和趋 化 因 子 支 持 造 血 。ＭＳ Ｃ ｓ 产 生干细胞 因子 （ Ｓ Ｃ Ｆ ） 、 白血 病 抑 制 因子 （ Ｌ Ｉ Ｆ ） 、 巨 噬细胞 集落 刺激 因子 （ Ｍ— Ｃ Ｓ Ｆ ） 、 酪 氨 酸 激
酶受 体 配 基 （ Ｆ ３ ） 、 Ｉ Ｌ ６ 、 粒 细 胞 集 落 刺 激 因子 （ Ｇ － Ｃ Ｓ Ｆ ） 、 基 质
Ｃ Ｄ１ ４ ６ 、 Ｃ Ｄ ４ ９ 、 Ｃ Ｄ１ ２ ４ 、 Ｃ Ｄ ７ １以 及 一 些 其 他 表 面 蛋 白 。但 不 表
达 ＣＤ３ ＣＤＩ １ ｂ Ｃ Ｄ４ ５ 、 ＣＤ３ ４ ， ＣＤＩ ９ ＣＤ１ ４ ＣＤ２ ８ ， Ｃ Ｄ３ ３ ＣＤ３ ８ 、
Ｃ Ｄ ５ ６ 、 Ｃ Ｄ １ １ ７ ， 同时 ， 也 不 表 达 ＨＬ Ａ＿ ＤＲ、 Ｃ Ｄ ４ ０ 、 Ｃ Ｄ ４ Ｏ Ｌ 、 Ｃ Ｄ ８ Ｏ 、
Ｃ Ｄ ８ ６等 ， 低 表 达 组 织 相 容 性 复 合 体 Ｉ（ ＭＨＣ — Ｉ） ， 不 表 达 Ｍ ＨＤ Ⅱ抗 原 。 ＭＳ Ｃ ｓ传 代 培 养 后 ， 免 疫 表 型 检 测 细 胞 表 面
蒋 曲 综 述 ， 张 红 宾 审 校
（ 重庆 医科 大 学附属 第 一 医院血 液 内科
［ 关键词］ 间 充 质 干 细胞 ； 造血干细胞移植 ； 移 植 物 抗 宿 主病 ［ 中 图分 类 号 ］ Ｒ３ １ ８ ［ 文 献标 识 码 ］ Ａ ［ 文章编号］
４ ０ ０ ０ １ ６ ）
（ ｇ ｒ ａ ｆ ｔ ｖ ｅ ｒ ｓ ｕ ｓ ｈ ｏ ｓ ｔ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， ＧＶＨＤ ） 等， 均 影 响 移 植 成 败 。作 为
造血微环境 的重 要 组 成成 分 的间 充 质 干 细胞 （ ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍａ ｌ
ｓ ｔ ｅ ｍ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， ＭＳ Ｃ ｓ ） 来源广泛 、 取材 方便 、 可进行 体外扩增 ， 可 分 泌 多种 细胞 因子 ， 能够促进造血 ， 具有免疫调节能力 ， 使 其 在 移
ＣＤ２９、 ＣＤ４４、ＣＤ７３、ＣＤ９Ｏ、ＣＤ１０ ５、Ｈ ＬＡ — Ａ ＢＣ 、ＣＤ３１、ＣＤ４５、
细胞 衍 生 因子 一 １ （ Ｓ Ｄ Ｆ 一 １ ） 和 血 管 内皮 生 长 因 子 （ ＶＥ ＧＦ ） 等ｌ ８ ］ 。
大部 分 细 胞 因 子 都 具 有 促 进 ＨＳ Ｃ增 殖 和 分 化 作 用 ， ＭＳ Ｃ ｓ 还
生不 受 ＭＳ Ｃｓ的影 响［ ６ Ｊ 。
２ 间充 质 干 细 胞 在 造 血 干 细 胞 移 植 中 的应 用
２ ． １ ＭＳ Ｃ ｓ 的 可 移植 性 Ｍｓ ｃ ｓ的 低 免 疫 原 性 使 其 在 移 植 中 容 易存 活 。Ｃ ｈ ａ ｐ ｅ ｌ 等 利 用 射 线 照 射 致 动 物 多 器 官 损 伤 ， 将 标 记 的 ＨＬ Ａ 不 相 合 的 异 基 因 ＭＳ Ｃ ｓ与 造 血 于 细 胞 （ ｈ ｅ ｍａ — ｐ ｏ ｉ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ｔ ｅ ｍ ｃ ｅ ｌ ｌ ， ＨＳ Ｃ ） 一 同输注 ， 在受 损 的肌 肉、 皮肤 、 骨髓 、 内脏 等 都 检 测 到 标 记 的 ＭＳ Ｃ ｓ ， 表 明 ＭＳ Ｃ ｓ 移 植 不 存 在 ＨＬ Ａ 屏 障， 移植后可广泛分布于非造血组织 ， 促 进组织修复 。
Ｃ Ｄ２ ９ 、ＣＤ４ ４、Ｃ Ｄ５ ９ 、ＣＤ７ ３ 、Ｃ Ｄ９ ０、ＣＤ１ Ｏ ５ 、ＣＤ１ ６ ６、Ｃ Ｄ１ ０ ６ 、
进Ｔ ｈ ２分 泌 Ｉ Ｌ 一 ４ ； ＭＳ Ｃ ｓ还 可 抑 制 ＮＫ 细 胞 分 泌 Ｉ Ｆ Ｎ ７ 。
ＭＳ Ｃ ｓ 通 过 产 生可 溶 性 因子 损 害 Ｉ ｇ Ｍ、 Ｉ ｇ Ｇ、 Ｉ ｇ Ａ， 抑制 Ｂ细胞 的 分化 ， 同时 抑 制 Ｂ细 胞 分 泌 趋 化 因 子 的 功 能 ， 从 而 影 响 Ｂ细 胞 的趋 化作 用 ， 而 Ｂ细 胞 协 同 刺 激 分 子 的 表 达 和 细 胞 因 子 的 产
低， 不 表 达 Ｍ ＨＣ — Ｉ Ｉ和 Ｃ Ｄ ４ ０ 、 Ｃ Ｄ ４ ０ Ｌ、 Ｃ Ｄ ８ ０ 、 Ｃ Ｄ ８ ６ 等 。 将
ＭＳ Ｃ ｓ 加 入 同种 异 体 刺 激 引 起 的 淋 巴 细胞 反 应 体 系 中 ， 可 以使 Ｔ 淋 巴细 胞 的增 殖 明 显 被 抑 制 ， 来 源 于无 关 第 三 者 的 ＭＳ Ｃ ｓ 同
造血干 细胞移植 （ ＨＳ Ｃ Ｔ） 是 治 疗 血 液 系 统 恶 性 疾 病 的 有 效手段 ， 由于 造 血 恢 复 延 迟 、 免 疫 重 建 缓 慢 及 移 植 物 抗 宿 主 病
样能产生 此效应 ， ＭＳ Ｃ ｓ的 抑 制 作 用 是 非 ＭＨＣ 特 异 性 的 ， 分
化 的 ＭＳ Ｃ ｓ与 未 分 化 的 ＭＳ Ｃ ｓ 同样对 Ｔ 细胞有抑 制作 用＿ ３ ］ 。 Ｎ ｏ ｌ ｄ等 ｌ ＿ ４ 研 究 不 同条 件 下 培 养 的 ＭＳ Ｃ ｓ的 生 长 情 况 及 性 质 变 化， 发 现 ＭＳ Ｃ ｓ 抑制 Ｔ细胞 增殖 ， 且 缺 氧 环 境 能 够 促 进 ＭＳ Ｃ ｓ 增 殖 而 不 改 变 ＭＳ Ｃ ｓ 的 功 能 和 免 疫 表 型 。经 过 ７射 线 处 理 后 的 ＭＳ Ｃ ｓ 增殖能力下降 ， 但抑制 Ｔ细胞 的作用依 然存在 ， 且 无 致 肿 瘤 性 。 Ａｇ ｇ ａ ｒ ｗａ ｌ 等ｌ ＿ ５ 通 过 共 培 养 人 ＭＳ Ｃ ｓ的 亚 群 检 测 ＭＳ Ｃ ｓ的 免疫 调节 功 能 。发 现 ＭＳ Ｃ ｓ 抑制成熟 Ｄ Ｃ １ 产生 Ｔ ＮＦ — ａ ， 促进成 熟 Ｄ Ｃ ２分 泌 Ｉ Ｌ 一 １ ０ ； 抑制 Ｔ ｈ ｌ细 胞 分 泌 Ｉ Ｆ Ｎ 一 ７ ， 而 促
植 中存 在 应 用 潜 力 。
１ 间 充 质 干 细 胞 的 生 物 学 特 性 及 功 能
１ ． １ 间充 质 干 细胞 的来 源 间 充 质 干 细 胞 来 源 于 中胚 层 ， 存 在于骨髓 、 脂肪 、 脐血 、 脐带 、 胎肝等组织 ， 是 一类 具 有 自我 更 新
Ｃ Ｄ ４ 。 。 Ｔ ｈ细 胞 识 别 结 合 抗 原 ； （ ２ ） 间 接识 别 ， 受 体 的抗 原 提 呈 细 胞（ ａ ｎ ｔ ｉ ｇ ｅ ｎ ｐ ｒ ｅ ｓ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｇ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ａ Ｐ Ｃ ） 将异 种抗 原处 理成 多肽 ， 通
源自文库
过 自身 Ｍ ＨＣ分 子 提 呈 给 未 致 敏 的 Ｔ 细 胞 。ＭＳ Ｃ ｓ 免 疫 原 型
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重庆医学 ２ ０ １ ５年 １ ２月第 ４ ４卷 第 ３ ６期
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综
述 ・
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间 充 质 干 细 胞 在 造 血 干 细 胞 移 植 中 的 作 用