输血相关移植物抗宿主病的发病机制及预防_冯非儿

Pathoge ne sis and Pre ve ntion of TransfusionAssociate d Graftve rsusHost Dise ase — — —Ｒeview
FENG FeiEr ，WANG QianMing，ZHU XiaoLu，WANG ChenCong，ZHANG XiaoHui *
Peking University People ＇s Hospital，Peking University Institute of Hematology，Beijing 100044 ，China * Corresponding Author ： ZHANG XiaoHui，Professor ，Senior Physician，Tutor of Doctorial Postgraduate． Email： zhangxh100@ sina． com
· 1774·
中国实验血液学杂志
Journal of Experimental Hematology 2015 ； 23 （ 6 ） ： 1774 － 1779
文章编号（ Article ID） ： 1009 － 2137 （ 2015 ） 06 － 1774 － 06
· 综述 ·
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输血相关移植物抗宿主病的发病机制及预防
away 等［5］报道了 2 例免疫缺陷患儿输血后出现皮 肤红斑、 肝功能损伤及严重再生障碍性贫血。1983 Brubaker［6］ 首次使用了 " 输血后移植 物 抗 宿 主 年， GVHD） 的术语， 病" （ PT此后临床和输血界逐步认 GVHD。1985 年 Leitman［7］ 正式 将 其 识和重视 TAGVHD ） 。 命名为 " 输血相关移植物抗宿主病 " （ TA［8 ］ 1991 年， 山 东 大 学 沈 柏 均 报 道 了 我 国 首 例 TAGVHD。
associat输血相关移植物抗宿主病 （ transfusioned graftversushost disease，TAGVHD ） 是一种致命 的输血并发症， 多发生于输注未辐照的新鲜血后 2 ［1 ］ 到 30 天 。患者无法对供者来源淋巴细胞产生足 够免疫反应， 而供者淋巴细胞可识别受者抗原 ， 扩增 并杀伤宿主靶细胞， 同时可通过产生细胞因子及抗 体介导损伤。患者临床表现类似骨髓移植后移植物 抗宿主病， 如发热、 皮疹、 黄疸、 呕吐、 腹泻等。 TAGVHD 常因骨髓衰竭而出现致命性感染和出血 。 研 TAGVHD 发病率约为 0． 01% － 0． 1% ， 究表明， 死 ［2 ］ 亡率约 84% － 100% 。 1955 年， Shimoda 等［3］ 首次报道了输血相关移 12 名患者手术后出现红皮病， 植物抗宿主病， 可能 与围手术期输血相关。日本 340 家医院研究调查发 现， 术后红皮病的发生率约为 1 /659 ， 死亡 率 超 过 ［4 ］ 90% ， Hath均 与 输 注 血 液 制 品 相 关 。 1965 年，
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发病机制
免疫及其病理学机制 GVHD 尽管近年来开展了基础和临床研究 ， 但对 TA的发病机制尚不十分清晰， 目前认为其发病机制主 ［9 ］ 要为免 疫 介 导。 Simonsen 等 曾 提 出 发 生 GVHD 的三个条件， ①移植物必须具有免疫活性的淋巴细 胞， ②宿主必须含有移植物中所没有的组织相容性 抗原， 因此宿主对移植物来说是异己的 ， ③宿主不能 对移植物启动有效的免疫反应。 GVHD 异体 T 细胞在 GVHD 的发 免疫细胞与 TAGVHD 患者外周血淋巴细胞 生中起主要作用。 TA克隆为供者来源细胞毒性 T 细胞及 B 细胞， 并可在 GVHD 体内检测到高浓度抗体， 提示抗体也参与 TA［10 ］ 的发病 。 Fast 等［10］ 在对输注异体脾细胞小鼠模型的研 在生理状态下， 供者淋巴细胞所表达的同种 究发现， MHC 99． 9% 的供者淋 异型 分子可激活免疫系统， 巴细 胞 可 在 3 天 内 清 除， 这一过程主要由受者 + CD8 细胞介导。 研究发现： （ 1 ） CD8 KO 小鼠接受 脾细胞后， 异体淋巴细胞清除时间延长至 6 天。 同 + 时去除受者 CD8 及 B 细胞时， 供者淋巴细胞将持 续存在于受者体内； （ 2 ） CD4 KO 受者不影响供者淋 巴细胞清除时间， 而 CD4 KO 供者淋巴细胞分别输 － + 注给 CD4 及 CD4 受者时， 清除时间延长； 额外输 + 注的供者活化 CD4 细胞可促进自身清除； （ 3 ） 去除 少量供者淋巴细胞即可引起 TA受者 NK 细胞后， + GVHD。因此认为， 供者 CD4 细胞为主要抗原呈递 + 细胞， 而受者 CD8 及 B 细胞为主要效应细胞。 当 + + 激活其 CD8 细 输注 CD4 细胞进入受者体内后， 胞， 通过 CTL 杀伤宿主组织细胞， 并可通过激活 B + 细胞产生抗体间接介导组织损伤。 当受者 CD8 或 B 细胞功能受抑制时， 供者淋巴细胞不能及时清除， GVHD 的 因而发生输注后移植物抗宿主反应。 TA+ B 细胞、 NK 细 与受者 CD8 细胞、 发生及严重程度， + ［11 ］ 胞以及供者 CD4 细胞活性有关 。 GVHD 1989 年报道了 6 例免疫功能 手术与 TAGVHD， 正常患者接受心脏手术后出现 TA患者全部 ［12 ］ 肝叶切除术、 冠 死亡 。之后陆续有胆囊切除术、 ［13 ］ GVHD 的报道 ， 状动脉搭桥后的患者发生 TA其 机制尚不清楚， 可能与麻醉及手术造成的细胞免疫 下降、 机体无法清除输注新鲜血中的淋巴细胞有关 。 GVHD 肝移植后患者接受 IL1 免疫调节剂与 TATAGVHD ， 受体拮抗剂如阿那白滞素治疗后发生 表 GVHD 的 发 生 相 明免疫调 节 剂 的 使 用 可 能 与 TA-
冯非儿， 王谦明， 朱晓璐， 王辰璁， 张晓辉
*
北京大学人民医院，北京大学血液病研究所， 北京 100044
摘要 associated graftversushost disease，TAGVHD） 是输注血制品后的一 输血相关移植物抗宿主病（ transfusion-
进展迅速， 死亡率高， 主要由于供者同种异体 T 淋巴细胞攻击宿主所致 。 临床表现涉及皮肤、 肝脏、 种少见并发症， 胃肠道和骨髓等， 其多发于免疫缺陷患者， 但也可见于免疫正常者 。目前该病尚无有效的治疗方式， 国际推荐对不 GVHD 高危人群使用 γ 辐照血制品以预防 TAGVHD 的发生。 本文就 TAGVHD 的发病机制和预防进行 同的 TA。 综述 关键词 中图分类号 输血； 移植物抗宿主病； T 细胞； 辐照血； 病原灭活 Ｒ457． 1 ； Ｒ392． 4 文献标识码 A doi ： 10． 7534 / j． issn． 10092137． 2015． 06． 044
输血相关移植物抗宿主病的发病机制及预防
· 1775· 关 。多位 学 者 报 道 了 与 氟 达 拉 滨 治 疗 有 关 的 TAGVHD 案 例［15，16］， 氟 达 拉 滨 为 DNA 合 成 抑 制 GVHD 发 剂， 可造成淋巴细胞持续减少， 被视为 TA生的独立危险因素。 TAGVHD 多见于各种原因导致的免 由此可见， 疫缺陷受血者， 包括先天性免疫缺陷如胸腺发育不 良、 严重联合免疫缺陷症及疾病或药物导致的获得 ［17 ］ GVHD 的 性免疫缺陷 。然而， 少有 HIV 患者 TA+ ， HIV CD4 T 报道 可能原因 为 攻击 细 胞， 而受者 + CD8 T 细胞功能基本正常； 另一方面 HIV 可攻击供 + TA者 CD4 T 细 胞， 使 之 丧 失 免 疫 能 力。 同 时， GVHD 的部分表现与 AIDS 类似， 有可能被临床医 ［11 ］ 生忽视 。 GVHD 目前研究认为， 免疫正常宿主与 TA免疫 功能正常者输血后移植物抗宿主病多发生于亲属间 ［18 ］ 输血或缺乏 HLA 多样性种族 。 供者淋巴细胞若 为 HLA 纯合子， 可以逃避 HLA 杂合受者的免疫监 + + 扩增 视。输注的 CD4 及 CD8 同种异体细胞植入、 ， TNF IL1 ， 及 募集并活化 T 并攻击宿主 大量释放 细胞并使得 HLA II 表达上调， 引起细胞因子风暴， 进而导致广泛的组织损伤， 表现为皮疹、 腹泻、 肝功 ［19 ］ 能受损及骨髓抑制 。 有学者报道输入无关供者 HLAGVHD 的 Ⅰ类抗原相合的血小板， 有增加 TA危险。亲属之间共有 HLA 单体几率较高， 输血后发 生 GVHD 的风险较非亲属间显著增加。 有研究报 GVHD 比例较 告介绍， 日本非亲缘间输血所致 TA可能是由于 HLA 多样性远小于其他种 其他国家高， 。 HLA 族 全相合的患者间输血也可出现 GVHD， 说 ［20 ］ 明次要组织相容性抗原可能参与其中 。 TAGVHD 致死率高于骨髓移植后 GVHD， 其原 因是患者骨髓造血干细胞可受到供者淋巴细胞攻 ［21 ］ 击， 造血功能重度减损 ， 导致严重感染、 出血等。 发病的危险因素分析 TAGVHD 主要发生于两种情况： （ 1 ） 受者免疫低下 或缺失。各种原因导致的先天性及获得性免疫缺陷 患者， 如 严 重 联 合 免 疫 缺 陷 症 及 DiGeorge 综 合 征 等。早 产 儿 由 于 免 疫 功 能 尚 不 完 全 易 导 致 TAGVHD 的发生。疾病或治疗导致的免疫缺陷如霍奇 金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤和急性白血病患者 ， 不论 是否接受放化疗， 都被视为免疫缺陷者， 需要采取预 GVHD 的措施。氟达拉滨是一种合成的嘌呤 防 TA类似物， 患者用药后 T 淋巴细胞显著减少且持续时 ， GVHD 的高危因素。 严重创伤 间较长 是导致 TA者由于需要大量输注新鲜血以及创伤后短暂的免疫
基金项目： 本课题由国家科技支撑计划项目（ 2012BAI38B03 ） 、 国家 自然科学基金 （ 81270643 ） 、 北京市自然科学基金 （ 7132194 ） 和高等 北京大学医学 － 学校博士学科点专项科研基金（ 20120001110026 ） 、 工学联合研究种子基金（ bmu20140389 ） 资助 * mail： zhan通讯作 者： 张 晓 辉，教 授， 主 任 医 师， 博 士 生 导 师． Egxh100@ sina． com 2014 － 06 － 17 收稿； 2015 － 02 － 03 接受
Abstract Transfusionassociated graftversushost disease （ TAGVHD ） is a rare complication of blood transfusion． The disease is fulminant and fatal in most patients． TAGVHD is caused by transfused alloreactive donor T lymphocytes that attack host tissue， including skin， liver， gastrointestinal tract and bone marrow ． M ost patients are immunocompromised，but immunocompetent patients can also be involved． Irradiation of blood components is generally recommended to prevent the onset of TAGVHD for susceptible recipients． This review focus on pathogenesis and prevention of TAGVHD． Ke y words transfusion； graftversushost disease； T cell； γ irradiation； pathogen inactivation J Exp Hematol 2015 ； 23 （ 6 ） ： 1774 － 1779