肿瘤分子生物学概要

主要是病毒感染：如EB病毒﹑乙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒
(二）内在因素
1. 遗传因素（DNA损伤修复功能） 2. 内分泌因素 3. 免疫因素
基因组遗传型、表型和环境的相互作用
人 类 基 因 组
环 境 因 素 物理因素
化学因素 生物因素 体内微环境
做“人”很难
分子肿瘤学

应用分子生物学理论阐明肿瘤发生﹑发展及其 本质, 运用分子生物学技术研究肿瘤相关基因及 其表达产物在肿瘤发生、发展中的作用, 为肿瘤
目前肿瘤治疗的现状



诊断：中、晚期 治疗：放射治疗、化学治疗、手术治疗（盲目、 被动） 近40余年, 美国政府耗资1000亿用于肿瘤的研 究和治疗 原因: 基因组改变—信号转导异常—细胞转 化—细胞恶性增殖等的机制不确定
肿瘤发病机理的研究历史


1775年:英国内科医生Percival Pott 发现肿瘤的发生与环境因素有关 1838年: Muller 首次提出肿瘤发生是由于正常细胞结构破坏的 累积所致, 导致实验肿瘤学的诞生 1952年: Boyland 第一次证明了致癌物主要作用于DNA而非酶和蛋白质 1964年: Brooks用实验证明致癌物可以使DNA发生突 变, 同时也明确了某些致癌物的致癌性与DNA亲合性之间有直接关系 1969年: Harris 提出恶性肿瘤中可能有一种抑制肿瘤恶性生长的基因 1970年: 认为肿瘤的发生﹑发展是环境和遗传因素相互作用的结果， 确立 了环境致癌和遗传因素与细胞癌变关系
分子肿瘤学
(Molecular Oncology)
肿瘤 (Tumor)
肿瘤是机体中正常细胞，在不同始 动与促进因素长期作用下所产生的增
生与异常分化所形成的新生物
肿瘤(tumor)
良性
恶性 癌症
(cancer)
Sarcoma
肉瘤
Carcinoma
癌
Leukemia
白血病
肿瘤的特点
1不受控制的异常生长 (新生物一旦形成，不因病因消除而停止增生) 2侵袭﹑转移 3威胁生命﹑难以治愈 4 通过许多年变异和自然选择，癌细胞学会了多变，能规避人体精 复杂的生长控制系统 5 打破消灭异常细胞的细胞自杀机制 6 进化出对免疫系统监视的抵抗力。

DNA结构和中心法则的发现，使肿瘤分子 生物学的研究取得了突破性的进展,为研究 基因缺陷与肿瘤的关系开创了一个新时代
遗传物质的半保留复制理论
TACGATCA
ATAT G G TATAC C
ATGCGTAGT
G TAC G G T CATG C CA
遗传物质DNA通过半保留复制法, 将亲本的遗 传物质 分别完全一样传送入两个子代细胞中, 保 证了遗传的稳定性

Fra Baidu bibliotek
DNA 分子的结构改变

DNA 分子的自发断裂和碱基的丢失


DNA的自我复制造成的错误
各种各样的致癌剂对DNA分子的损伤

病毒的DNA分子可整合到细胞的DNA中去, 引起DNA结构的改变
DNA分子结构改变最基本的方式
碱基对的改变的主要形式有: 替代、 缺失、 插入、 颠换
致癌剂对DNA分子的损伤

广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在


在进化进程中，基因序列呈高度保守性
它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的；它们的存 在对正常细胞不仅无害，而且对维持正常生理功能、调 控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、 创伤愈合等所必需
的预防﹑诊断和治疗提供新措施的一门学科

从根本上揭示肿瘤发生发展的机制，是目前肿 瘤学研究的基石
目前国际上对于肿瘤发生分子机制的 基础研究主要集中在以下三大领域:
1. 2. 3.
肿瘤相关基因的克隆和功能分析 细胞信号传导通路 细胞周期调控
肿瘤产生的分子基础

1953年沃森和克里克提出了DNA 的双螺 旋结构，他们在Nature上写道:这种结构具 有在生物学上相当重要的新特征

(一）外界因素
化学因素: (1) 烷化剂：如有机农药、硫芥等 (2) 多环芳香烃化合物：3﹑4-苯并芘 (3) 氨基偶氮类：染料类 (4) 亚硝胺类 (5) 真菌毒素和植物毒素：黄曲霉菌、苏铁素等 (6) 其他：重金属 2. 物理因素
1.
(1) 电离辐射
(2) 紫外线
(3) 其他：石棉纤维﹑滑石粉 3. 生物因素




碱基二聚体形成 碱基加合物形成 碱基缺失 碱基取代和碱基错配
致癌剂对DNA的损伤
DNA加合物的形成是DNA分子结构改变的重要方式之一
致癌物转化为DNA加合物及其后果
病毒对DNA分子的损伤

RNA病毒基因整 合到细胞DNA的 基因组上,引起基 因的突变

DNA损伤使DNA分子的结构﹑性质和功能发 生改变 维持DNA损伤的存在和积累, 存在于DNA分子 上的基因就会改变

基因的改变
细胞癌变

肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互作用导致的疾病, 大多数的环境致病因素的致癌作用都是通过影响遗传 基因起作用的 肿瘤的发生是由于细胞中基因改变积累的结果，包括 （1）癌基因的激活、过度表达 （2）抑癌基因的突变、丢失 (3） 微卫星不稳定，出现核苷酸异常的串联重复分 布于基因组 （4）错配修复基因突变，导致细胞遗传不稳定或致 肿瘤易感性
原癌基因（proto-oncogene)
细胞中固有的基因，在正常情况下参与细
胞的增殖与分化的调控, 是调控细胞增殖与分化
的一类基因,当基因结构和功能发生变异并使细
胞发生恶性转化时，这样的基因才叫癌基因
(oncogene). 由于细胞癌基因在正常细胞中以
非激活形式存在，故又称为原癌基因.
原癌基因的特点

癌基因(Oncogene)
Oncogenes are essential for human life activity, whose normal function is to control cellular growth and differentiation /apoptosis or, in different terms, cell birth and cell death. Correspondingly, their structural and/or functional alterations lead uncontrolled cellular growth and abnormal differentiation/apoptosis