胃癌

1、HER-2阴性患者


一线治疗：根据患者身体一般状态可以采用单药氟脲 嘧啶；氟脲嘧啶和铂类、表阿霉素或伊立替康的双药 组合；铂类与氟脲嘧定和表阿霉素或多西他赛的三药 组合。其中双药或三药化疗是标准治疗。目前临床依 已经证实双药联合优于单药治疗，但增加毒性。值得 一提的是对老年或虚弱患者，氟脲嘧啶单药是一种不 错的选择。 二线治疗：选择多西他赛、FOLFIRI或伊立替康，或 每周一次紫杉醇，这些方遗传性胃癌约1–3%，包括3种综合征： 遗传性弥漫性胃癌、胃腺癌和胃近端息肉病、家族性肠型胃癌。胃 癌低发生率地区，多数家族性患者源于胃癌风险增加的遗传性病理 性突变。40%遗传性弥漫性胃癌为CDH1突变，亦可为CTNNA1突 变，男女胃癌风险分别为83%和67%，女性乳腺癌风险达20–40%。 CDH1突变、＞20岁或活检阳性家族成员推荐胃切除，CDH1突变、 不及20岁或＞20岁却需延期手术者推荐内镜监测。 胃癌亦见于其它遗传性癌症综合征，如胃腺癌和胃近端息肉病综合 征、TP53突变Li-Fraumeni综合征、家族性腺瘤息肉病（APC）、 Peutz-Jeghers综合征（STK11）。环境因素也影响胃癌发生，蔬 菜水果摄入少、高盐、硝酸盐、腌制食品、吸烟、肥胖等增加胃癌 风险，肥胖、胃食管返流增加胃食管结合癌。
图2 HER2检测流程
早期胃癌

什么叫早期？很多患者 搞不懂，简单概括了一 下：就是胃肿瘤局限于 黏膜和黏膜下层，不考 虑癌灶大小和淋巴结转 移。对于早期的胃癌， 一般考虑的就是切除， 通过手术获取其他的方 式进行切除，这也是唯 一可能根治肿瘤的手段。

早期胃癌的规范治疗手段： 1、内镜下黏膜切除术 2、内镜下黏膜剥离术：在内镜下，采用改良的针状刀直接将 病变的黏膜整片从黏膜下层剥除下来的手术方法。 温馨提示：内镜切除应满足如下要求：表浅型、分化良好、 无溃疡、局限于粘膜，直径≤20 mm。内镜切除应在著名专业 中心行内镜粘膜切除或粘膜下切除，保证整块切除、边缘充 足。 3、腹腔镜下胃癌局部切除术：包括腹腔镜下楔形切除术和腹 腔镜下胃内黏膜切除术。 4、腹腔镜或开腹下胃癌根治术：对于有淋巴结转移的胃癌患 者，主张应行胃癌 D1 或 D2 式根治术。
2、HER-2阳性患者



一线治疗：对胃癌HER-2表达 IHC 2+/FISH+ 和IHC 3+的患者，采用曲妥珠单抗联合顺铂和氟脲嘧啶联合， 6周期后曲妥珠单抗单药维持治疗至疾病进展。该方 案现已成为一线标准治疗。抗HER2治疗进展后可继 续采用曲妥珠单抗治疗或采用其它抗HER2药物，例 如帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与T-DM1藕合物。 二线化疗：采用伊立替康、多西他赛或每周紫杉醇± 雷莫芦单抗。雷莫芦单抗是抗VEGFR-2抗体，二线治 疗胃癌有效，安全性较好。 推荐：雷莫芦单抗联合每周一次紫杉醇是氟脲嘧啶联 合铂剂治疗进展后的最好选择。
胃癌（Gastric Cancer ）
齐齐哈尔建华医院肿瘤一科 张旭阳
什么是胃癌？


胃癌是第四常见肿瘤，第二致死癌症，亚洲、 拉丁美洲和中欧、东欧胃癌发病率仍很高，但 西方欧洲国家明显下降，可能与低水平幽门螺 杆菌感染有关，不过近年胃食管结合部腺癌发 病率上升。 胃癌目前的临床治疗效果很不理想，我国胃癌 手术治疗后，五年生存率仅有20% -30%。 一方面是我国早期胃癌的检出率不高；另一方 面是我国晚期胃癌的规范化治疗还不够普及。

早期胃癌伴可疑或组织学证实的淋巴结转移，不应内镜切除；粘膜内 胃癌（T1a）可内镜切除，淋巴结转移很少；内镜切除后组织病理学 证实为粘膜下癌（T1b），应手术切除+淋巴结切除，因为淋巴结受累 高达20%；内镜切除早期胃癌时应整块切除以便组织学评估侧切缘和 基底切缘；内镜切除患者应常规内镜监测。




经腹全胃切除是治疗Siewert II或III型胃食管结合癌的标 准方法，经膈切除远端食管和下纵膈淋巴结以及腹部D2 淋巴结。胸腹切除增加并发症且不改善生存，不推荐用于 贲门（II型）或贲门下（III型）癌。


局限于粘膜或粘膜下层，不计淋巴结状态，称作 早期胃癌。早期胃癌也应多学科讨论决定最佳治 疗策略，因为20%患者可发生淋巴结转移，与肿 瘤穿透深度和大小有关。内镜和手术切除均可， 但认为手术切除是金标准，5年无复发生存达98%。 根据患者的情况选择最合理、最适合的治疗方式 最重要。

局部进展期胃癌，侵袭固有肌层及以下（≥T2），存在淋巴结、 远处器官转移，需整块切除受累结构，不鼓励预防性脾切除，增 加并发症和死亡率且不改善生存，如果脾及脾门淋巴结受累则应 切除。无远处转移患者才适合治愈性手术，部分腹腔转移者受益 于细胞减灭术+高温腹腔内化疗。 腹腔镜微创手术已广泛用于肿瘤治疗，目前看起来安全，可用于 早期和进展期胃癌治疗。与开腹手术相比，二者生存相似，但术 中失血、术后并发症、止痛治疗、住院时间更优。


解剖学分类


解剖分类很重要，因为胃和胃食管结合癌发生率、地 域分布、病因、临床过程和治疗完全不同。胃食管结 合癌多采用Siewert分类：贲门癌（Siewert II型）中 心位于胃食管结合部下1–2cm；远端食管腺癌 （Siewert I型）和贲门下胃癌（Siewert III型）中心位 于胃食管结合部上1cm以上或下2cm以下。II和III型肿 瘤生物学差别不清楚。 Siewert分类未明确胃食管结合腺癌的明确标准，为此 TNM引入简化分类：肿瘤中心位于远端食管、胃食管 结合部或胃近端5cm内时，延伸至胃食管结合部或远 端食管，分作食管癌；中心位于胃食管结合部5cm内， 但未延伸至胃食管结合部或食管，或肿瘤中心距胃食 管结合部＞5cm，分作胃癌。

胃鳞癌是胃癌中很少见的一种，仅占全 部胃癌的0.04%-0.7%，多局限于胃窦部， 一般认为系由胃黏膜上皮在慢性炎症基 础上发生鳞状化生而形成，与食管鳞癌 侵及胃无关。多见于男性。虽然胃鳞癌 发生概率较低，但胃鳞癌的5年生存率低， 亦应重视胃鳞癌的治疗。
鳞癌肿瘤细胞增值的快，但转移慢，腺 癌肿瘤细胞增值的慢，但容易转移。一 般鳞癌对放化疗相对较敏感，腺癌对放 化疗均不敏感，鳞癌的预后要比腺癌好。 腺癌的预后较差，侵袭力强，易复发、 易转移。如著名的“印戒细胞癌”是一



可切除胃癌的诊疗流程

手术切除是唯一治愈方法，内镜切除适合小的分 化良好早期肿瘤（T1a）。微创手术在遵循肿瘤 学原则的基础上能减少手术创
伤和免疫抑制、改善生活质量。手术程度由肿瘤 分期、直径、位置和组织学类型决定，完全切除 需切除原发肿瘤、切缘至少4cm且为阴性、充分 淋巴结清扫。 印戒细胞癌、胃上1/3癌伴萎缩性胃炎时需全胃切 除，下2/3胃癌可行次全胃切除，日本和东亚手术 范围更广，虽未达成全世界共识，但通常推荐D2 淋巴结切除，至少切除16个淋巴结，此手术可改 善治愈率，提高分期准确性，增加辅助和新辅助 治疗、手术集中化改善术后死亡率。
靶向药

3、在胃癌的靶向治疗单抗中，目前被证实确实有效的药 物只有曲妥珠单抗和雷莫芦单抗。


靶向治疗也用于进展期胃癌，20%胃癌过表达HER2受体， ToGA研究中接受曲妥珠单抗治疗患者中位生存13.8个月， 单纯化疗组11.1个月，高HER2过表达者受益最多，中位 生存16.0个月。因此曲妥珠单抗+顺铂+氟脲嘧啶成为进展 期HER2阳性胃癌和胃食管结合部腺癌的一线治疗，尚无 曲妥珠单抗二线治疗证据。 REGARD研究证实靶向VEGFR-2的雷莫芦单抗单药二线 治疗进展期胃癌有效，RAINBOW研究证实与紫杉醇联合 可进一步提高生存。其它抗HER2治疗、抗EGFR治疗、 抗血管生成治疗以及依维莫司均无生存获益；HGF及其受 体cMET、成纤维细胞生长因子受体、CD274（PD1L1） 和PDCD1LG2（PD1L2）也可能成为治疗靶点。


胃癌化疗药物包括氟脲嘧啶类（5-FU、卡培他滨、S1）、 铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛）， 蒽环类的表阿霉素和拓普酶抑制剂依立替康。疗效排序氟 脲嘧啶、紫杉和依立替康。 胃癌联合化疗由氟脲嘧啶+阿霉素+丝裂霉素到氟脲嘧啶+ 阿霉素+甲氨喋呤到现今的氟脲嘧啶+表阿霉素+顺铂方案。 多西他赛+顺铂+氟脲嘧啶较单药氟脲嘧啶改善生存，但 毒性更大，适合PS评分和器官功能良好患者，该方案以 及含表阿霉素的方案有多种改良，均不影响结果。

种特殊类型的低分化的黏液分泌型腺癌。
分子分型（了解）


根据胃腺癌全基因组分为4种亚型：EBV阳性（9%）、 微卫星不稳定（22%）、基因组稳定（20%）、染色 体不稳定（50%）。基因组稳定型多为弥漫亚型 （73%），染色体不稳定肿瘤在胃食管结合腺癌多见， EBV阳性肿瘤多位于胃底或胃体，多见于男性，微卫 星不稳定肿瘤女性略多见。 不久胃癌分子分类将用于评估预后指导治疗（图1）。 染色体不稳定的特征是DNA非整倍体、染色体结构变 化、原癌和抑癌基因突变，对含顺铂化疗有反应，生 存差。

研究显示奥沙利铂可以代替顺铂，卡培他滨可以代替氟脲 嘧啶，S1在亚洲应用很广泛。依立替康对转移性胃癌有 治疗作用，但不优于氟脲嘧啶和顺铂，与多西他赛、顺铂、 氟脲嘧啶联合不优于含顺铂三药方案。

常见标准一线化疗是氟脲嘧啶+铂剂，含多西他赛 的三药方案更适用于状态较好、肿瘤负荷较高患 者。二线化疗只轻微改善生存，有效药物包括多 西他赛、紫杉醇和依立替康。通常亚洲患者总生 存优于发达国家，可能是东亚患者接受更多后线 治疗，也可能是诊断较早肿瘤负荷较低，分子特 征也可能与差别有关。
晚期胃癌 /转移性胃癌治疗
现实很残酷，很多患者胃癌发现就是晚 期，对于晚期的肿瘤治疗，更应该小心 谨慎，根据患者不同的状态和基因情况 选择不同的治疗药物，比如Her-2表达情 况。所以，晚期患者应该积极进行相关 的基因检测，确定是否有靶向药的机会。


转移性胃癌的前景堪忧，支持治疗中位生存只有4个月， 联合化疗只有12个月，但可改善生活质量，因此PS状态 和器官功能良好患者可全身化疗改善生存和生活质量。
高危因素

1、家族病史：家中曾有胃癌、肠癌等病史。 2、年龄：年纪较大，暴露在危险因素中时间长。 3、性别：大部分癌种发病率都是男性高于女性，可能是生活习 惯方面，比如男同胞喜欢熬夜。 4、生活习惯：吸烟喝酒、烟熏腌制食物、高蛋白高脂肪饮 食…… 5、病史：三年以上胃病，胃溃疡、胃息肉、慢性萎缩性胃炎、 幽门螺杆菌感染等。
图1 胃癌亚型的分子特征

HER2（ERBB2）分类对治疗有指导作用，12– 20%胃腺癌HER2阳性。研究显示HER2阳性与预 后差相关，增加疾病侵袭性，缩短生存，但也有 研究显示并无预后作用。ToGA研究显示曲妥珠 单抗与化疗联合延长HER2阳性进展期胃癌总生 存和无进展生存，因此进展期胃癌常规检测 HER2状态（图2），免疫组化强度3+，或2+时 FISH阳性称作HER2阳性胃癌。
组织学分类


多数胃癌是腺癌，但结构、生长、细胞分化、组织发生、 分子发病机制具有异质性，这部分解释了组织病理学分类 的多样性。最常采用的是Lauren和WHO分类。Lauren分类 中分作弥漫型、肠型、混合型和无法分类型。弥漫型分化 差，肿瘤细胞粘附性差，无腺体形成。肠型多为中高分化， 形成腺体结构，与结直肠腺癌相像。 WHO分类包括5种组织病理类型：管状、乳头状、粘液性、 粘附性差和少见组织型，某种病理类型中多会伴有其它组 织成分。WHO中管状和乳头状相当于Lauren中的肠型，粘 附性差型（部分或全部为印戒细胞）相当于Lauren中的弥 漫型。
病因

幽门螺杆菌是散发远端胃癌最常见病因，其诱发 的慢性炎症与各种因素共同作用，重复损害修复 过程，导致细胞增殖、凋亡和抑癌基因变化，最 终形成炎症相关癌症。一些幽门螺杆菌感染者先 发生胃萎缩，然后肠化生，再增生异常，最终形 成腺癌。无增生异常或肿瘤改变时根除幽门螺杆 菌是否能预防胃癌不清楚。EBV也与胃癌相关， 80%胃癌恶性细胞中可见EBV，正常上皮细胞中 无，EBV如何导致癌症仍不清楚。