碳青霉烯类抗生素

临床常用的碳青霉烯抗菌谱
• 抗菌谱包括 Gram-positive bacteria 及Gram negatives 和 anaerobic species • 对MRSA、 屎肠球菌 及 嗜麦芽窄食单胞菌 无效 • 厄他培南、帕尼培南无抗 Pseudomonas 及 Acinetobacter baumannii 活性 • 对粪肠球菌 Ertapenem无效，其他品种不确定
临床常用的碳青霉烯与PBP结合力
• imipenem 与PBP 1a and 1b亲和力比其他品种强2-4倍 • 对PBP2， 均有良好亲和力，但以doripenem较佳 • meropenem 与PBP3 亲和力最高，其次为 doripenem， imipenem 最差 • PBP5: imipenem最强 • PBP6: meropenem最强 • Imipenem 较其他品种更易穿过细菌细胞壁，更快与 PBP结 合 • 所有品种均不能与MRSA的 PBP2a很好结合 ，与 屎肠球菌 PBP5结合性也较差
ImipБайду номын сангаасnem
• 用于治疗P. aeruginosa期间可出现carbapenem-specific OprD porin 缺失而出现耐药， 发生率可达25% 以上，从 而导致难治性感染。肠杆菌属也可在治疗期间也可发生 OprD 缺失，但不常见
• 在体内组织及体液中分布广泛 ，70%经肾排泄，10 h 完 全排出，即使每6小时给药一次，也无体内蓄积发生

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Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988
亚胺培南/西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫发作率
亚胺培南在较高剂量的时候，无法保持良好的安全 性，癫痫发作率明显升高
出于安全性的考虑，美平每日最大使用剂量6g， 亚胺培南每日最大使用剂量4g
Imipenem
不得与阿昔洛韦联用
碳青霉烯类抗生素历史
• 亚胺培南虽然较硫霉素化学稳定，但仍易被肾脱氢肽酶I（ DPH-I）灭活，需要与DPH-I抑制剂西司他汀合用 • 1993年，第二个碳青霉烯类抗生素帕尼培南上市 • 帕尼培南虽然对DPH-I稳定性增加，但易在肾皮质蓄积导 致肾毒性，需与促排剂倍他米隆合用 • 1994年，第一个对DPH-I稳定，可单独使用的碳青霉烯类 抗生素美罗培南上市 • 研究发现，在碳青霉烯的1β位上导入甲基，可使其对DPHI稳定性提高，从此，新开发的碳青霉烯均可单独
– 按1β位上是否导入甲基分为：
• 1β位甲基化碳青霉烯：美罗培南、厄他培南等 • 1β位无甲基碳青霉烯 ：亚胺培南、帕尼培南
– 按抗非发酵菌活性大小分为：
• 抗非发酵菌碳青霉烯(2组）：多尼培南、亚胺培南、美罗培南、比阿 培南（有争议，有文献将其划归1组，多数认为有中等活性） • 抗非发酵菌较弱碳青霉烯（1组）：厄他培南、帕尼培南
– 口服碳青霉烯：泰吡培南酯 – 按对DPH-I 稳定性及C2位侧链修饰结构分为：
• 第一代：亚胺培南、帕尼培南 • 第二代：美罗培南、比阿培南 • 新型：厄他培南、 多尼培南
碳青霉烯分类
tomopenem, 未上市
碳青霉烯类(carbapenem)与青霉烯(penem)
法罗培南
目前国内临床常用的法罗培南属 青霉烯类，其与碳青霉烯类区别 在于C4（C1)位为硫，抗绿脓杆 菌活性明显降低
碳青霉烯类抗生素历史
• Approved for clinical use
– Meropenem (FDA approval 1996) – Ertapenem (FDA approval 2001, since approved for multiple indications) – Doripenem (FDA Approval 2007) – Panipenem/betamipron (Japanese approval 1993) – Biapenem (Japanese approval 2001) – Tebipenem（ Japanese approval 2009)
• 美罗培南、厄他培南：
– 1β位甲基化 – 美罗培南：2位为吡咯烷醚，其中的仲胺为碱性基团 – 厄他培南：间位羧基苯胺取代美罗培南的二甲氨基，减少碱性
• 亚胺培南、帕尼培南：
– 1β位无甲基化 – 2位侧链都含眯基，帕尼培南为环眯基，末端均含有亚胺基团。
多尼培南
美罗培南
比阿培南
厄他培南
临床常用的碳青霉烯药动学参数
• Unapproved/experimental
– Lenapenem – Tomopenem
Benapenum(百纳培南 ) • 我国的1.1类新药 • 前期研究提示 Benapenem 有强大的体内外 抗菌活性及良好的安全性 • 半衰期长，可一天一次给药 • 抗菌作用与 Meropenem相当，但剂量及给 药次数较Meropenem少 • 化学稳定性较 ertapenem稳定，常温储存即 可 • 目前处于 I 期临床研究（2015年） 。
碳青霉烯类抗生素的 个性特点
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碳青霉烯类抗生素历史
• 1976 年默克公司的科学家在卡特利链霉菌发酵液中发现天 然的碳青霉烯类抗生素-硫霉素（thienamycin） • 硫霉素化学极不稳定，在溶液浓度较高及固态下极易分解 失活 • 1979年获得纯度90%硫霉素样品并确定其分子结构，成功 判定其属β- 内酰胺类抗生素 • 1980年，将硫霉素氨基用亚胺甲基取代后，第一个可用于 临床的硫霉素眯衍生物—N-亚氨甲基硫霉素（亚胺培南） 问世，与硫霉素相比， N-亚氨甲基硫霉素化学稳定性及抗 菌活性有明显提升 • 1985年，亚胺培南正式上市，从此开启了碳青霉烯类抗生 素用于临床的时代
• 稳定性欠佳（10% degradation at 25度 after 3.5 h），因 此不能输注时间过长，应30–60-min 输注完
Meropenem
• 抗菌活性及抗菌谱与Imipenem类似 (包括P. aeruginosa and Acinetobacter spp.)，但对Gram-negative aerobic bacteria 活性稍强 • 获US FDA 批准可用于3个月以上儿童及成人脑膜炎 • 成人肾功能正常者推荐剂量为 500– 1000 mg，每 8 h一次,，每日剂量 达6 g也属安全 • 肌酐清除率小于 50 mL⁄min者应调整剂量 • 是P. aeruginosa的多药外排系统MexAB– OprM底物，外排系统过度表 达可升高 MIC of meropenem ，porin OprD 下调也可升高MIC of meropenem，但常不会表达出严重耐药 • b-lactamase、 outer membrane proteins, like OprD下调及 efflux system, such as MexAB– OprM同时存在可导致meropenem 明显耐药
• 未被 US FDA 批准用于脑膜炎 • 在肾衰及有结构性脑病者中易引起惊厥 • 抗 P. aeruginosa and Acinetobacter spp.活性强，抗 Gram-positive bacteria 作用较其他碳青霉烯略强 • 成人肾功正常者推荐剂量 250 mg to 1 g，每 6–8 h1次.肌酐清除率小于 50 mL⁄min 或体重小于 70 kg者需调整剂量
碳青霉烯给药方法区别
• 厄他培南半衰期长，可一天一次给药， 其他品种需每天给药2次以上 • Imipenem稳定性欠佳，因此不能输注时 间过长，应30–60-min 输注完
碳青霉烯CNS 毒副作用
• 亚胺培南引起癫痫发作在危重患者中发生率为3%, 在儿童 脑膜炎患者中达33%。帕尼培南惊厥发生率0.3%; 致意识障 碍发生率为0. 01%, 较亚胺培南低。 • 美罗培南和艾他培南一般不引起中枢神经系统毒性 。 • 有文献认为，比阿培南与其他已上市的碳青霉烯类抗生素 相比，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性
临床常用的碳青霉烯对产酶菌区别
碳青霉烯联合用药的体外试验结果
合成抗菌肽 黏菌素E
洋葱伯克霍尔德菌
碳青霉烯联合用药的体外试验结果区别
表中显示： • 亚胺培南与氨基糖甙类或多粘菌素联合使用对不动杆菌无 协同作用，亚胺培南或美罗培南与抗菌肽联合使用对铜绿 假单胞菌无协同作用 • 亚胺培南与替加环素或氨基糖甙类对产ESBL的大肠杆菌及 克雷伯肺炎杆菌无协同作用 • 与喹诺酮类、糖肽类药物、大环内酯及舒巴坦存在协同作 用 doripenem和各种抗菌药物 如amikacin、SMZco 、levofloxacin 、daptomycin 及 linezolid联合使用显示出良好安全性及协同作用
碳青霉烯耐药差异
• Imipenem受膜通透性改变、OprD porin 缺失影响最大，导 致耐药出现；其他品种也可因OprD porin 缺失出现MIC升 高，但可能仍在敏感范围，但若同时存在OXA betalactamases产生，则表现出耐药 • Meropenem是外排泵（MexA-MexB-OprM pump system） 的底物， MexA-MexB-OprM过度表达可出现低水平耐药， 但若同时存在OprD porin 缺失，则表现出高水平耐药； Imipenem不受外排泵存在的影响
State Food and Drug Administration Grants Approval for Clinical Studies to Sihuan Pharmaceutical's Innovative Drug -- Benapenem
碳青霉烯分类
• 尚未有公认，文献上常见分类有
亚胺培南/西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫发作率
中枢神经疾病史 肾功能障碍 亚胺培南给药量 癫痫发作率％
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＋
>2g/天
0.5g q6h >2g/天 0.5g q6h >2g/天 0.5g q6h >2g/天 0.5g q6h
32.1
20.0 24.4 11.3 11.8 2.6 1.3 0.3
＋

产气荚膜梭状芽胞杆菌
腐生性葡萄球菌
普通变形杆菌
雷特格氏变形杆菌 普罗威登斯菌
结肠炎耶尔森杆菌
临床常用的碳青霉烯对产酶菌区别
• 对产酶菌，Imipenem, meropenem 及ertapenem略有不 同
– ertapenem 似乎对酶欠稳定：对产 ESBL的E. coli 及 Klebsiella pneumoniae，imipenem, meropenem及doripenem 的MICs 无变 化，但 ertapenem 会升高1-2倍，对产 AmpC 的肠杆菌属细菌及 粘质沙雷菌, ertapenem 的 MIC尽管仍属敏感范围，但可升高4 倍
临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性
临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性
临床常用的碳青霉烯体外抗菌活性
临 床 常 用 的 碳 青 霉 烯 体 外 抗 菌 活 性
产气肠杆菌
阴沟肠杆菌
临 床 常 用 的 碳 青 霉 烯 体 外 抗 菌 活 性
弗罗因德（氏）枸橼酸杆菌
气单胞菌属
粘质沙雷菌
多形类杆菌
普雷沃菌属 梭杆菌
碳青霉烯类抗生素的构效关系
• 6位羟乙基侧链的反式构象使 该类化合物具有超广谱的、极 强的抗菌活性，以及对β-内酰 胺酶高度的稳定性，对头孢菌 素耐药菌仍可发挥优良抗菌作 用 • C2位氨基与抗包括绿脓杆菌在 内的革兰氏阴性杆菌活性有关 ，也与其中枢神经系统毒性、 肾毒性及化学稳定性有关
临床常用的碳青霉烯化学结构差异
临床常用的碳青霉烯抗革兰氏阴性菌区别
• 一般说来，对于革兰氏阴性菌，doripenem 与 meropenem 的MICs 较ertapenem 及 imipenem 低4-8倍 • 对 奇异变形杆菌 及 沙雷氏菌 ，doripenem 的抗菌活性 不及 meropenem 及 ertapenem 但优于 imipenem • 对于A. baumannii ，imipenem 较 meropenem稍强，但 对于产OXA-58碳青霉烯酶的 A. baumannii ， doripenem 抗菌活性较 imipenem 及 meropenem强 • Doripenem 体外抗P. aeruginosa 活性较 meropenem强， 有研究显示，对meropenem耐药的P. aeruginosa 中，约 30%菌株对Doripenem 仍敏感