抗生素PKPD理论入门必读
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Concen
药物代谢动力学： 是研究药物在体内的吸 收、分布、代谢与排泄过程 的学科。ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
PK
是机体对药物的处理过 程。
time
PK / PD
PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量 对药效的影响，以及药物 对临床疾病的效果，
PD
Effect
研究药物对机体内 致病菌的作用。
红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染 模型证明与-内酰胺类相似符合T>MIC, T>MIC%期望值为 40-50%,应多次给药。
克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积 蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物 在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用， 其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只 需一次/日给药。
PK/PD定义
pk,即药物代谢动力学。指体内药物浓 度与时间的关系。
.pd即药物效应动力学。指体内药物浓 度与作用效应强度的关系
优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药 效学(PK/PD)研究的成果
以血浓度代表
药动学
（ADME） 药 物
体外药效 MIC
感染部位浓度 结果
病原菌 临床疗效
细菌清除
杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间的长短有关
1. Mouton JW, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update. J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7. 2. Así n-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329. 3. 张波, 等. 蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用. 中国药学杂志. 2008; 43(4): 241-244.
药效学 PK/PD 耐药性
抗生素的临床疗效
药物进入体内 吸收 分布 代谢 排泄 MIC/MBC 时间/浓度依赖杀菌模式 抗生素的后效应 细菌计数：细菌清除率 临床疗效：临床症状、体征、WBC 病死率：
药代动力学
药效动力学
抗菌效果
关于PK/PD—参数
药代动力学(PK)
药效学(PD)
• • • • MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)
Concen
PK / PD
PK
Concen
PK/PD
Effect
time
PD
Effect
time
Concen
如何建立优化治疗的PK/PD目标？
浓度依赖性： 1 时间依赖性且抗生素 后效应 (PAE) 较长
药物浓度愈高，杀菌作用愈强
2
疗效
PK/PD 指数 (如, AUC/MIC )
3 时间依赖性：
药动学/药效学相关性模式图
（mg/L）
10
Cmax Cmax/MIC
血 药 浓 度
AUC/MIC
1
T＞MIC 0 Sub-MIC
MIC PAE
0
12
时间（h）
24
依据PK/PD抗菌药物分类
浓度依赖性 时间依赖性
与时间有关，但抗菌活性 持续时间较长 时间依赖且 PAE或T1/2较长
对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度
抗菌药物PK/PD分类
依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度 或时间的相关性，将抗菌素分为三类 • 浓度依赖性抗菌药物 • 时间依赖性抗菌药物 • 时间依赖性且抗菌作用 时间较长的抗菌药物
抗菌药物PK/PD分类
浓度依赖性抗生素
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓 度，而与作用时间关系不密切，
PK/PD
即血药峰浓度越高，清除致病菌 的作用越强。
MPC
Resistant mutant Susceptible bacteria
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
MPC 选择窗
MIC
Tmax
Time post administration (h)
Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)
氨基糖苷类的PD特性与给药方案
•氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高 杀菌作用越强。 •持续长久的药效及PAE及PALE •PK/PD评价参数为Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应 在8-10以上。
•PAE也具有浓度依赖性
•建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄 取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日 多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长， 有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒
抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑
多数β -内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药
主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC)
主要参数
Cmax/MIC
在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或 胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外 一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体 外）。 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如 阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的， 氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对 G-菌）
防突变浓度（MPC）与耐药问题
4 µ g/ml
8 µ g/ml
16 µ g/ml
MPC
药物的防突变浓度 ——selection index,SI
SI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越 低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。
根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂 量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少 耐药菌的产生。
耐药菌 可能由于抗生素使用 后敏感菌被抑制而出 现
既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而 该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度…
那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑 制耐药菌的浓度？
MPC (防突变浓度)
- 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 - 能防止突变发生的浓度 - 耐药菌的MIC
Sept.12, 2001
PK/PD的推广意义
更准确地反映抗菌药物的作用时间过程； 根据PK/PD原理给药，提高清除病原菌，改善
临床治疗效果；
减少细菌耐药性的产生。
药动学/药效学（PK/PD）理论
●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效 学（Pharmacodynamic, PD）是药理学与 临床药理学中两个重要组成部分。
抗生素后效应 (Postantibiotic effect,PAE)
对G+菌，所有抗生素都有PAE.
对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。
故β -内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对 绿脓杆菌的PAE较长
抗菌素后白细胞活性增强效应 （Postantibiotic
leukocyte enhancement,PALE）
防突变浓度 (MPC)
18-24h 培养 (≥3 x 108 UFC/ml)
离心浓缩
≥1010 CFU/ml
200 µl
0.5 µ g/ml
1 µ g/ml
2 µ g/ml
4 µ g/ml
8 µ g/ml
16 µ g/ml
24-48 h 35-37º
0.5 µ g/ml
1 µ g/ml
2 µ g/ml
这类可以通过提高血药峰浓度来 提高临床疗效。 但在这类药物中对于治疗窗比较 狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药 物，应注意在治疗中不能使药物 浓度超过最低毒性剂量。
Effect
time
时间依赖性抗生素
抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌 浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并 不密切。 当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应 也不再增加。 对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗 效。
头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，
而不降低疗效。
碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有 强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间 间隔，采取1-2次/日的给药方案
大环内酯类的PD特性与给药方案
基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。
●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临 床药理学制订最佳治疗方案备受关注的 热点研究领域之一。
抗菌药物、人体、和致病菌的关系
•
•
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确 定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据 PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药 物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用
MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程
血药浓度与疗效及毒性关系
毒性作用
血 药 浓 度
无效作用 0 最高安全浓度 治疗作用 最小有效浓度
时
间
∞
抗生素后效应
(Postantibiotic
effect,PAE)
指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下 降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受 到 持续的抑制效应。 即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后， 数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与 对照组的差值。 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称 持续效应（persistent effect）
Cmax(血药峰浓度)
Cmin(血药谷浓度)
AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) V(分布容积) CL(清除率)
药物浓度
浓度依赖性 Cmax:MIC AUC:MIC 时间依赖性 %T>MIC MIC T>MIC 时间 (h)
0
PK / PD
PK（pharmacokinetics)：
药效动力学参数
最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细 菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活 细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性 的主要定量指标
Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度 （mutant prevention concentration,MPC） 的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生 长的最低药物浓度。
MPC：即在接种菌量1010 CFU/ml琼脂平板上 作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物 浓度。
MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突 变选择窗（mutant selection window,MSW）
T>MIC AUC>MIC
主要参数 T>MIC,, PAE T1/2 AUC/MIC
-内酰胺类PD特性与给药方案
这类抗生素的PD参数为T>MIC，其超越MIC或MBC的时程。
本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。
多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。 T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可 达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。
PK/PD在合理使用
抗生素中的意义
河北省涿州市医院
张占强
应用背景
来自细菌的挑战－－耐药不断增加！ 产生原因：
1.发达国家无效抗生素的使用 2.发展中国家小剂量的使用抗生素
™
用药指导的意义 经验性用药 – 临床针对性更强
™
W H O WARNING
Reuters Health Information
药物代谢动力学： 是研究药物在体内的吸 收、分布、代谢与排泄过程 的学科。ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
PK
是机体对药物的处理过 程。
time
PK / PD
PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量 对药效的影响，以及药物 对临床疾病的效果，
PD
Effect
研究药物对机体内 致病菌的作用。
红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染 模型证明与-内酰胺类相似符合T>MIC, T>MIC%期望值为 40-50%,应多次给药。
克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积 蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物 在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用， 其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只 需一次/日给药。
PK/PD定义
pk,即药物代谢动力学。指体内药物浓 度与时间的关系。
.pd即药物效应动力学。指体内药物浓 度与作用效应强度的关系
优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药 效学(PK/PD)研究的成果
以血浓度代表
药动学
（ADME） 药 物
体外药效 MIC
感染部位浓度 结果
病原菌 临床疗效
细菌清除
杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC 时间的长短有关
1. Mouton JW, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update. J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7. 2. Así n-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329. 3. 张波, 等. 蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用. 中国药学杂志. 2008; 43(4): 241-244.
药效学 PK/PD 耐药性
抗生素的临床疗效
药物进入体内 吸收 分布 代谢 排泄 MIC/MBC 时间/浓度依赖杀菌模式 抗生素的后效应 细菌计数：细菌清除率 临床疗效：临床症状、体征、WBC 病死率：
药代动力学
药效动力学
抗菌效果
关于PK/PD—参数
药代动力学(PK)
药效学(PD)
• • • • MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)
Concen
PK / PD
PK
Concen
PK/PD
Effect
time
PD
Effect
time
Concen
如何建立优化治疗的PK/PD目标？
浓度依赖性： 1 时间依赖性且抗生素 后效应 (PAE) 较长
药物浓度愈高，杀菌作用愈强
2
疗效
PK/PD 指数 (如, AUC/MIC )
3 时间依赖性：
药动学/药效学相关性模式图
（mg/L）
10
Cmax Cmax/MIC
血 药 浓 度
AUC/MIC
1
T＞MIC 0 Sub-MIC
MIC PAE
0
12
时间（h）
24
依据PK/PD抗菌药物分类
浓度依赖性 时间依赖性
与时间有关，但抗菌活性 持续时间较长 时间依赖且 PAE或T1/2较长
对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度
抗菌药物PK/PD分类
依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度 或时间的相关性，将抗菌素分为三类 • 浓度依赖性抗菌药物 • 时间依赖性抗菌药物 • 时间依赖性且抗菌作用 时间较长的抗菌药物
抗菌药物PK/PD分类
浓度依赖性抗生素
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓 度，而与作用时间关系不密切，
PK/PD
即血药峰浓度越高，清除致病菌 的作用越强。
MPC
Resistant mutant Susceptible bacteria
(MIC of mutants)
MIC
Concentration (µg/ml)
Cmax
MPC 选择窗
MIC
Tmax
Time post administration (h)
Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33 Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)
氨基糖苷类的PD特性与给药方案
•氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高 杀菌作用越强。 •持续长久的药效及PAE及PALE •PK/PD评价参数为Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应 在8-10以上。
•PAE也具有浓度依赖性
•建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄 取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日 多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长， 有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒
抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑
多数β -内酰胺类、 林可霉素类 恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
链阳霉素、四环素、 碳青霉烯类、糖肽类、 大环内酯类、唑类抗真菌药
主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC)
主要参数
Cmax/MIC
在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或 胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外 一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体 外）。 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如 阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的， 氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对 G-菌）
防突变浓度（MPC）与耐药问题
4 µ g/ml
8 µ g/ml
16 µ g/ml
MPC
药物的防突变浓度 ——selection index,SI
SI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越 低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。
根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂 量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少 耐药菌的产生。
耐药菌 可能由于抗生素使用 后敏感菌被抑制而出 现
既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而 该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度…
那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑 制耐药菌的浓度？
MPC (防突变浓度)
- 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度 - 能防止突变发生的浓度 - 耐药菌的MIC
Sept.12, 2001
PK/PD的推广意义
更准确地反映抗菌药物的作用时间过程； 根据PK/PD原理给药，提高清除病原菌，改善
临床治疗效果；
减少细菌耐药性的产生。
药动学/药效学（PK/PD）理论
●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效 学（Pharmacodynamic, PD）是药理学与 临床药理学中两个重要组成部分。
抗生素后效应 (Postantibiotic effect,PAE)
对G+菌，所有抗生素都有PAE.
对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。
故β -内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对 绿脓杆菌的PAE较长
抗菌素后白细胞活性增强效应 （Postantibiotic
leukocyte enhancement,PALE）
防突变浓度 (MPC)
18-24h 培养 (≥3 x 108 UFC/ml)
离心浓缩
≥1010 CFU/ml
200 µl
0.5 µ g/ml
1 µ g/ml
2 µ g/ml
4 µ g/ml
8 µ g/ml
16 µ g/ml
24-48 h 35-37º
0.5 µ g/ml
1 µ g/ml
2 µ g/ml
这类可以通过提高血药峰浓度来 提高临床疗效。 但在这类药物中对于治疗窗比较 狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药 物，应注意在治疗中不能使药物 浓度超过最低毒性剂量。
Effect
time
时间依赖性抗生素
抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌 浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并 不密切。 当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应 也不再增加。 对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗 效。
头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，
而不降低疗效。
碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有 强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间 间隔，采取1-2次/日的给药方案
大环内酯类的PD特性与给药方案
基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。
●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临 床药理学制订最佳治疗方案备受关注的 热点研究领域之一。
抗菌药物、人体、和致病菌的关系
•
•
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确 定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据 PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药 物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用
MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程
血药浓度与疗效及毒性关系
毒性作用
血 药 浓 度
无效作用 0 最高安全浓度 治疗作用 最小有效浓度
时
间
∞
抗生素后效应
(Postantibiotic
effect,PAE)
指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下 降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受 到 持续的抑制效应。 即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后， 数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与 对照组的差值。 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称 持续效应（persistent effect）
Cmax(血药峰浓度)
Cmin(血药谷浓度)
AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期 ) V(分布容积) CL(清除率)
药物浓度
浓度依赖性 Cmax:MIC AUC:MIC 时间依赖性 %T>MIC MIC T>MIC 时间 (h)
0
PK / PD
PK（pharmacokinetics)：
药效动力学参数
最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是指引起细 菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活 细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性 的主要定量指标
Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度 （mutant prevention concentration,MPC） 的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生 长的最低药物浓度。
MPC：即在接种菌量1010 CFU/ml琼脂平板上 作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物 浓度。
MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突 变选择窗（mutant selection window,MSW）
T>MIC AUC>MIC
主要参数 T>MIC,, PAE T1/2 AUC/MIC
-内酰胺类PD特性与给药方案
这类抗生素的PD参数为T>MIC，其超越MIC或MBC的时程。
本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。
多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。 T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可 达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。
PK/PD在合理使用
抗生素中的意义
河北省涿州市医院
张占强
应用背景
来自细菌的挑战－－耐药不断增加！ 产生原因：
1.发达国家无效抗生素的使用 2.发展中国家小剂量的使用抗生素
™
用药指导的意义 经验性用药 – 临床针对性更强
™
W H O WARNING
Reuters Health Information