RAS—Raf—Mapk信号通路资料

(3)利用反义核苷酸技术使靶分子功能缺失从而阻断级联反 应
人类所有癌症中约有30%发现Ras突变,其大多数的点 突变存在于Ras与鸟昔酸发生相互作用的结构域。突变型 Ras蛋白对抗GAP对其内源活性的负调节,在失控细胞中连 续产生活跃的有丝分裂信号。利用反义核昔酸技术阻断突 变的Ras蛋白与其信号分子GEF、GrbZ一505等的相互作 用,增加GAP的活性,使Ras与GAP的结合中止,从而阻断该 信号转导途径,抑制肿瘤细胞的生长。
ERK抑制剂
RAS抑制剂
Raf抑制剂 索拉非尼（一种多靶点激 酶抑制剂，可以同时抑制 VEGFR-2,3，PDGFR，Raf 和Flt-3）
FR180204是ATP竞争 arglabin（法尼 性ERK1和ERK2抑制剂 酰基转移酶抑制 剂） 去氢钩藤碱 (Corynoxeine)是是 ERK1/2高效抑制剂
2、原因： 受体酪氨酸激酶的异常激活或RAS或RAF基因的获得 性功能突变。 3、通路的靶点： RAS、Raf、Mapk等 4、抑制ERK/MAPK信号转导途径的方法: (1) 利用抑制剂破坏主要靶蛋白的结构和功能 Ras蛋白必须经过“法尼基转移酶”法尼基化后才能成 长为成熟蛋白，参与Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路，调 控细胞的增殖和恶性转化。故，抑制“法尼基转移酶”可 以抑制Ras蛋白的法尼基化，阻断癌细胞的增殖。
上游信号
法尼酰 基转移 酶抑制 剂
酪氨酸激酶 或性
其他通路通
路
前SAS
成熟的 Ras蛋 白
其他通路
Raf激 酶抑制 剂
MAPK 抑制剂
激活的 Raf蛋白
激活的 MEK
激活的 靶蛋白之间的相互作用,阻止信号转导
Raf-l的活化需要Ras效应子结构域和Raf-l的Ras结合 结构域,以及Raf-l半胧氨酸富集区和Ras的另外一个区域 (可能是一个法尼基团)的相互作用。人工合成的,ulindac 衍生物、肤、高亲合力的抗体RNAaPtamer(一类由核糖 核酸组成的化合物,可以直接与目标蛋白结合并抑制该蛋白 的活性)作用于这些部位,可阻止Ras和Raf的相互作用;亦可 人工合成一段肤,竟争结合ERK在MEK上的结合位点,抑制 ERK的活化。
2、RAS—Raf—Mapk信号通路
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3、RAS—Raf—Mapk信号通路与肿瘤的 关系
1、作用： 肿瘤中 ERKs调节着细胞的增殖、分化和存活，是多 种生长因子（EGF、NGF、PDGF等）的下游蛋白，ERK 和其信号途径在肿瘤侵袭和转移过程中起中介和放大信号 的作用，一方面接受大量来自生长因子、丝裂原、环境刺 激等的信号，另一方面通过ERK信号级联反应作用于核转 录因子如AP-1、NF-к B等，调控基因表达。在许多人类 的癌症（如口腔癌、黑色素瘤 、乳腺癌等）中都可发现 ERK的过度激活。 MAPK通路将细胞外刺激信号转导至细 胞及其核内，调节细胞生长、分化、增殖、凋亡和迁移等。 目前，已开始寻找针对ERK途径中各个环节的抑制物，用 以切断信号转导的途径，来抑制肿瘤。
Salirasib是SBRAF inhibitor（BRAF抑 farnesyl 制剂对BRAF有很好抑制活 cysteine的类似 性。） 物，能干扰活性 GTP与Ras的结合。 Oncrasin-1是高 效的抗癌抑制剂， 能低浓度下杀死 各种K-Ras突变 型人肺癌细胞。
TIC10(ONC201 isomer)是口服活性的 稳定化合物，能抑制 Akt和ERK，能透过血 脑屏障，可诱导TRAIL
2、Sos(鸟苷酸交换因子)
SOS是低分子量G蛋白的正调节因子，含有可以被Grb2的 SH3识别和结合的模体结构。在Ras通路中SOS结合到 Grb2后被活化，作用于低分子量G蛋白开关Ras，促进 Ras蛋白释放GDP结合GTP。
3、Ras(GTP结合蛋白)
RAS蛋白是一种小的GTP结合蛋白，具有GTP酶结构域， 结合GTP为失活状态，结合GTP为活化态，所以RAS蛋白 具有分子开关的作用。 4、Mapk系统 包括MAPKKK/Raf、MAPKK、 MAPK/ERK Ras与Raf结合并激活Raf Raf结合并磷酸化MAPKK的Ser/Thr使之激活 MAPKK磷酸化MAPK的Ser/Thr使之激活。
FGFR的下游信号通路： RAS—Raf—Mapk 信号通路
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目录
RAS—Raf—Mapk信号通路 的组成 此信号通路的信号传导过程 RAS—Raf—Mapk信号通路 与肿瘤的关系
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1、RAS—Raf—Mapk信号通路的组成
1、Grb2(接头蛋白) 信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信 号转导分子和下游信号转导分了，通过蛋白质相互作用结 构域介导蛋白质的相互作用。