乳腺癌性激素受体及HER2

乳腺癌性激素受体与HER2

检测的意义及研究进展

乳腺癌是与性激素相关的肿瘤之一，性激素介导的信号途径在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。随着雌激素受体的发现与功能的阐明，人们对性激素受体在乳腺癌发生发展中分子机制有了深刻的认识，并为乳腺癌的内分泌治疗奠定了基础

性激素受体

•性激素受体属于甾体激素受体,是核受体超家族的成员

•雌激素受体（ER---ERα, ERβ）

•孕激素受体（PR---PRA, PRB)

•雄激素受体( AR)

雌激素受体

ER有α和β两种亚型,由两个不同的基因编码组成, ER α和ER β的结构、功能存在差异,在乳腺癌的发生发展中发挥着不同作用

雌激素受体的组织分布

•ERα：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势

•ERβ：睾丸、前列腺、卵巢等占优势

雌激素受体的组织分布

•ERα：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势

•ERβ：睾丸、前列腺、卵巢等占优势

ERα在乳腺组织中的表达

•正常乳腺组织大约有7％～10％的上皮细胞表达ERα

•ERα的表达随月经周期波动，表达水平随着年龄的增加而逐渐增加

•从正常乳腺组织到普通性增生、不典型增生至原位癌的演进过程中ERα的表达水平逐渐

增加

ERβ在乳腺组织中的表达

•正常乳腺组织中大约有80％～85％的上皮细胞表达ERβ

•ERβ表达水平不随月经周期变化

•从正常乳腺组织到非典型增生、导管原位癌至浸润癌发展过程ERβ表达逐渐降低

•ERβ抑制细胞的分裂增殖，对正常乳腺组织有保护作用

正常乳腺上皮

•雌激素

ERα---旁分泌---导管上皮增生

ERα---PR---细胞分化

乳腺癌

雄激素---芳香化酶--雌激素—ERα-c-Myc, cyclinD1---细胞过渡生长

ERα--：不产生“细胞分化”……

ERα表达在乳腺癌中的临床意义

（1）乳腺癌内分泌治疗敏感性的预测指标病例有效率

•非选择性30%

•ER+/PR+ 50%~75%;

•ER+/PR- 28%

•ER-/PR+ 46%

•ER-/PR- <10%

•ER水平愈高,内分泌治疗效果越明显

ERα在乳腺癌中表达的临床意义

（2）预测乳腺癌患者预后

时间依赖性参数，短期随访与患者预后有关，长期随访其相关性逐渐降低，直至消失( 3 )肿瘤转移特性

ERα+ 转移部位多在骨骼、皮肤或软组织

ERα- 肺、肝和脑等内脏器官转移多见

ERβ表达在乳腺癌中的临床意义

•ERβ表达丧失是乳腺上皮细胞癌变的重要标志之一

•ERβ表达与乳腺癌三苯氧胺耐药相关

•是否能作为一个预后指标尚不清楚

PR表达与乳腺癌

•PR是独立的预后指标

•ER+/PR –的乳腺癌过度表达HER2

•PTEN表达丧失与PR-有关

•ER+/PR-乳腺癌对选择性雌激素受体调节剂治疗反应差，但对芳香化酶抑制剂的治疗较敏感。因此，PR可以作为临床上内分泌治疗选择的预测因子, 对ER(+)/PR(-)乳腺癌应采用芳香化酶抑制剂，或同时采用抑制生长因子受体的治疗方案

PR丧失表达的分子机制

• 1. ER无功能

• 2. 血循环中雌激素水平降低

• 3. PR启动子甲基化

• 4. PR等位基因缺失

• 5. 生长因子通过(PI3K)/Akt/mTOR信号传导通路下调PR的表达（HER2

性激素受体的检测方法

•生化法

•亲和组化法

•免疫组化法

•流式细胞仪技术

乳腺癌ER、PR免疫组化染色结果判定标准

阳性细胞百分比（%）级别判定

0 阴性

1-9 弱阳性

10-100 阳性

激素受体检测的标准化

•标本处理

•抗原修复

•设立对照

•商品化试剂

•严格操作规程---自动染色机

ER阳性乳腺癌生物学行为不同

乳腺癌分子病理学亚型

• 1. 腔型A---luminal A (ER+）

• 2. 腔型B,C---luminal B，C (ER+)

• 3. HER2过表达型---HER2 overexpressing

• 4. 正常乳腺样型---normal breast-like

• 5. 基底细胞样型---basal-like

乳腺癌分子病理学亚型

•ER阳性乳腺癌至少分为两型：

•腔型A ：预后好

•腔型B,C：预后差

•基底细胞样型：占乳腺浸润性癌15%，

•BRCA1 携带者，ER(-),PR(-),HER2(-）”triple negative”，预后差

HER-2概况

•HER-2: 又名C-erbB-2, Her-2/neu

•人HER-2基因定位于17号染色体长臂2区1带（17q21）

•HER-2属于EGFR家族成员

•原癌基因,具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体---表皮生长因子受体

•25~30%的乳腺癌HER-2基因的扩增/过度表达

何谓HER2扩增和过度表达

乳腺癌HER-2扩增/过度表达的临床意义

HER-2是目前公认的乳腺癌重要的预后/预测因子

HER-2的过度表达与患者无病生存期和总生存期短相关,

HER-2是肿瘤复发和总生存期的独立预后因素

HER2阳性状态的患者无病生存期缩短

HER2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上

转移性乳腺癌患者的中位生存期

HER2 阳性8-10个月

HER2 阴性17-22个月

2) HER2状态可以预示肿瘤对常规治疗的反应

•内分泌治疗HER2阳性患者相对耐药(PR-)

•CMF方案HER2阳性患者相对耐药

•蒽环类对大剂量蒽环类相对敏感(A,E)

•紫杉类药物相对敏感

(3)针对HER-2的特异性靶点的治疗

赫赛汀®是目前唯一针对HER2受体的人源化单克隆抗体，为HER2阳性的病人提供了靶向性治疗.

赫赛汀®靶向HER2的人源化单抗

具有高度亲和性、特异性

用于治疗HER2阳性乳腺癌

生存率提高达45%

疗效改善

生活质量提高

HER2状态是选择赫赛汀®的重要指标

作用机制：

1 抑制与细胞生长有关的信号传递

2 导致ADCC(抗体依赖的细胞媒介而产生的细胞毒素的免疫反应)

3 抑制VEGF释放及肿瘤血管形成

4 增强乳腺癌细胞对化疗的敏感性, 诱导某些肿瘤细胞凋亡

检测乳腺癌中HER-2是否扩增及过度表达具有十分重要的意义

免疫组化法

Immunohistochemistry

(IHC)

免疫组织化学法原理Immunohistochemistry (IHC

一抗结合于Her-2受体二抗结合并激活底物反应显色

结果判读