中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展

中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展

中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展

据美国癌症协会统计，90％以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药。肿瘤细胞耐药可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。其中，PDR指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；而MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药的同时，对其他结构不同、作用机制不同的药物也产生耐药现象，是肿瘤化疗最大的障碍之一。研究MDR的产生机制、寻找有效低毒的逆转剂及其逆转措施一直是国内外学者感兴趣的研究课题。笔者现将近年来中医药有关MDR的研究综述如下。

1.肿瘤多药耐药的产生机制

1.1转运蛋白介导药物外排

药物在细胞内的减少是通过药物的细胞内流减少或外排增多所产生，细胞外排可以通过细胞膜上转运蛋白功能而发挥作用，如P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药性相关蛋白(MRP)及肺抗药性相关蛋白(LRP)等，其中P-gp外排泵的研究最为深入和广泛。P-gp高表达导致细胞内的药物浓度维持在较低水平被认为是产生MDR最主要的原因。研究表明，MDR-1基因与P-gp的表达水平越高，MDR细胞内药物浓度越低，则耐药性越强。该研究结果被称作经典肿瘤MDR机制。

1.2细胞内多药耐药相关酶表达异常

在MDR细胞的胞质、胞核中存在一些与MDR产生有关的酶，主要是蛋白激酶c(PKC)、拓扑异构酶II(TopoII)以及谷胱甘肽S转移酶(GST)等的改变。韩氏等研究发现，PKC-2a在胃癌细胞SGC7901呈阳性表达，在其长春新碱(VCR)耐药株SC-C7901／VCR呈强阳性，其表达强度随耐药剂量的增加而呈增加趋势。在MDR细胞中因Topo海II数量及其活性下降所导致的耐药机制被称为非典型MDR，其特点是药物在细胞内积聚与保留没有变化，无P-gp的过度表达，膜活性药物不能逆转其耐药性。研究发现，T opo防II在胃癌组织中的表达显著高于其相邻正常组织(P<0.05)，表明T opo II是胃癌产生内在性耐药的影

响因素之一。GST同工酶中GST-JI与肿瘤耐药和疾病进展密切相关，抑制GST-JI的核转运可提高蒽环类、铂类等化疗药物的敏感性。

1.3 DNA损伤修复

多种抗癌药物攻击的靶点为DNA，其损伤修复能力异常与肿瘤耐药性的形成有密切关系。研究表明，核苷酸切除修复与铂类耐药关系最为密切，其中切除修复交叉互补基因1(ERCCl)是参与该修复过程并导致铂类耐药的重要因子。铂类药物通过与肿瘤细胞内DNA结合，导致DNA链间或链内交链，引起DNA损伤，进而导致肿瘤细胞发生凋亡。

1.4控制凋亡的基因和蛋白的改变

肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，大部分抗肿瘤药物引起肿瘤细胞死亡是通过细胞凋亡，由凋亡调节基因调控的凋亡是肿瘤细胞死亡的主要形式。凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达都将导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，如p53和bcl-2等。另外，器官微环境对肿瘤细胞的多药耐药也有重要影响。

2.中医药逆转作用研究

目前的化学逆转剂、生物逆转剂，在肿瘤耐药性逆转的研究发面已经取得了一定的成果，但多数逆转剂由于毒副反应而限制了其应用，尚不能满足临床需要。如钙通道阻滞剂维拉帕米能通过抑制P—gp的功能而逆转MDR，但其拮抗活性与MDR逆转作用无关，而与心血管系统毒性有关，后者严重妨碍其临床应用。因此，研究MDR的产生机制、寻找有效低毒的逆转剂及其逆转措施在肿瘤的治疗上显得尤为重要。

中医药有疗效高、靶点多、不良反应少等特点，在逆转耐药的同时有杀伤肿瘤细胞、调节和提高机体免疫功能等多重功效。研究表明，某些中药具有钙通道阻滞剂、钙调蛋白样作用，如柴胡、黄芩、当归、川芎、玄参、赤芍、茵陈、大黄、五味子、泽泻、桃仁、红花、补骨脂、金钱草、浙贝母等。中药复方小柴胡汤、四物汤、柴胡桂枝汤等均显示了良好的协同钙通道阻断作用。

2.1单体

粉防己碱是从中药粉防己的根块中提取的双苄基异喹啉生物碱，具有逆转P-gp介导的肿瘤MDR作用。研究发现，粉防己碱可逆转l(B—MRPl细胞的MDR，其逆转效果与药物浓度有关，机制可能与增加细胞内化疗药物蓄积和增强化疗药物诱导的细胞凋亡有关。大黄素是大黄的主要成分，其在低毒剂量下能增强肿瘤药物的细胞毒作用，并能部分逆转细胞的MDRaaJ。人参皂苷Rg(3)能逆转细胞对多种抗肿瘤药物的耐药，其与抗肿瘤药物竞争性结合P-gp，从而阻止药物流出。P-gp和／或MDR相关蛋白在肿瘤细胞膜上的过度表达，使进入细胞内的抗癌药物被“泵”到细胞外。川芎嗪具有钙通道阻滞活性，对三尖杉酯碱耐药的白血病细胞HL60／HT的MDR具有逆转作用。榄香烯能提高对阿霉素耐药的胶质瘤细胞U251／ADM的细胞内药物浓度，其逆转耐药作用的机制可能与其抑制耐药基因MDR-1有关。另外，榄香烯也能通过调节P-gp、MRP和GST的表达发挥增敏作用。冬凌草甲素可诱导对阿霉素耐药的人红白血病细胞株K562／A02发生凋亡，一定浓度下，冬凌草甲素可显著降低K562／A02细胞对柔红霉素及高三尖杉酯碱的耐药倍数，提高细胞内化疗药物浓度，提高对该两种化疗药物的敏感性。浙贝母碱有增敏阿霉素对不同耐药机制的MDR细胞株K562／A02和HL60／Adr的细胞毒作用，流式细胞术显示浙贝母碱可抑制耐药细胞P-gp蛋白的表达。千斤藤索能明显提高喉癌细胞株对平阳霉素的敏感性，并能明显降低耐药基因P-gp的表达。

2.2提取物

中药连翘醇提物对恶性胸腹腔积液中原代肿瘤细胞株(胃癌细胞株BGC一823、肝癌细胞株SMMC一7721、肺癌细胞株A549和大肠癌细胞株LOVO)，尤其是对化疗药物耐药的原代肿瘤细胞有一定的抗肿瘤作用。临床研究表明，用鸦胆子油乳联合阿霉素治疗难治性恶性胸腔积液中存在的原发和继发耐药，有效率达82.1％；而与NP方案(去甲长春花碱+顺铂)联用也能增加对晚期非小细胞肺癌MDR的逆转作用。补骨脂抽提剂在无细胞毒浓度下2、3、6mg／mL可增加耐阿霉素的人乳腺癌细胞McF7／adr对阿霉素的敏感度分别达10.4、292、730倍。五味子醇提取物含药血清能够明显增加阿霉素在耐药肿瘤细