第5讲纳米给药系统

对纳米载体及载体材料的要求
1、对不同肿瘤组织的特异性和敏感性 不同组织的结构、生理病理结构不同
肝组织
肺组织
血脑屏障
对纳米载体及载体材料的要求
2、克服多重复杂的生理屏障
血液和组织屏障
血 液 调 理 纳米粒 素
组织
吞 噬
组织
组织
细胞结构屏障
细
溶 细胞器 细
胞酶
胞
膜体
细核
胞
器
对纳米载体及载体材料的要求
抗肿瘤药物纳米载体的研究与发展
肿瘤治疗存在的问题
肿瘤是直接威胁人类健康的重大疾 病 ， 全 世 界 每 年 约 有 710 万 人 死 于 肿瘤。我国肿瘤新发病率达200万 人，发病年龄有年轻化趋势。
肿瘤治疗存在的问题
抗肿瘤化学药物和基因药物 不断发现，临床应用的化学 肿瘤治疗药物100余种，可 用的肿瘤治疗基因600多种， 但肿瘤患者死亡率未得到有 效抑制。
–Doxil –Daunoxome –Ambisome –Depocyt
阿霉素 阿霉素 两性霉素 B 阿糖胞苷
1995 1996 1997 1999
美国FDA批准的脂质复合物产品
–Ambelcet 两性霉素 B
1995
–Amphotec 两性霉素 B
1997
（二）脂质体的组成
天然卵磷脂、合成磷脂、 PEG-磷脂、胆固醇、表面活性剂
全 254 国 医 204 院 抗 154 肿 瘤 104 用 药 54 总 额4
170亿
200亿
230亿
2004年 2005年 2006年
肿瘤治疗和诊断存在的问题
缺乏有效输送的导向载体
Drug Drug
Drug DrDurgug Drug
Drug Drug
导向载体
Drug
Drug Drug
肿瘤
多药耐药
FDA对发展纳米药物的一些要求
• 已被批准在临床应用并且应用多年的药物； • 对该药物的安全性已经有充分的研究； • 有充分的科学及生物医学文献支持该药物的多剂
量应用； • 开发的目的之一是可以减少用药剂量； • 具有最小的全身毒副作用。
纳米载体及载体材料的现状
❖数以千计的纳米载体材料的研究报道。 ❖阿霉素纳米脂质体和紫杉醇白蛋白纳米粒进入应 用，5个高分子载药纳米胶束进入临床研究。 ❖国内进入临床或进入临床研究的抗肿瘤载体药物 有紫杉醇脂质体、两性霉素脂质体。 ❖国内的纳米载体材料尚未进入临床研究。
O
O
CH3
C-O-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3
O
CH3
C-O
O
HO-[O-CH2-CH2]n-[o-CH2-CH2]n-[O-CH2-CH2]n-OH
纳米脂质体粒子大小对血药浓度及脑内浓度的影响
AUCcerebra/plasma
plasma AUC(min*ng/ml)
纳米粒子可以通过 细胞的内吞作用将 更多药物输送进入 细胞内，减少细胞
代谢
膜p-糖蛋白对药物 产物 的排放和多药耐药 的发生。
纳米粒 代谢
纳米载体在肿瘤治疗中的重要性
Tumor number
(per cm2 of intestine / mesentery)
60
50
40
30
20
10
0
Control
肿瘤药物纳米技术的研究领域
• 肿瘤靶向给药 • 影像诊断 • 基因治疗
脂质体
（一）组成与结构
由磷脂及胆固醇等组成 具有双分子层结构的微 小泡囊(vesicles);
单层脂质体（SUV） 20-100nm
大单层脂质体（LUV） 100nm-1000nm
多层脂质体（MLV） 1-5um
美国FDA批准的脂质体产品
Drug
正常组织 DrDurgugDrug Drug
Drug
严重毒性
靶向性的分级
• 被动靶向： 组织靶向
• 主动靶向：
组织靶向 细胞靶向 亚细胞靶向
纳米材料作为药物载体的重要性
❖穿透肿瘤新生血管上皮细胞间隙，产生EPR效应， 提高药物利用率。
❖改变药物在体内的分布 ❖减缓药物在体内的代谢速度
纳米载体在肿瘤治疗中的重要性
3、载药量高及载药稳定性好
polymer
drug
4、生物相容性及可生物降解性
5、工业化生产的可行性
FDA对发展纳米药物的一些要求
• 以纳米粒的形式到达细胞。 • 具有表征纳米粒性质的标准化设备。 • 经过验证的检测及定量纳米粒的可靠分析方法。 • 纳米材料的稳定性。 • 关键的理化性质。 • 放大生产的工艺过程。
➢High local drug concentrations
➢Low systemic exposure
➢Equivalent to ablative therapies in preserving normal tissues
▪ Targeted Sites:
– Brain – Lung – Liver – Kidney – Pancreas – Limb – Bladder – GI Tract – Head & Neck – Breast – Prostate
0.007 0.006 0.005 0.004 0.003 0.002 0.001
0 free
700nm
300nm
20nm
16000000 14000000 12000000 10000000 8000000 6000000 4000000 2000000
0 0
100
200
300
400
500
600
700
2500
2000
1500
1000
500
0
90
0
total 9-NC
60
120
180
Time(minutes)
PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理
维持较长的血循环时间及必须的血药浓度 逃避RES的吞噬 通过EPR效应使脂质体在肿瘤部位积累 使药物有充分时间和浓度与靶位作用
Cisplatin
Cis /
Cis /
PCL-PEG Nanoparticle
顺铂对腹膜接种SKOV-3卵巢肿瘤细胞的小鼠的效果
治疗2次后肠系膜及肠管肿瘤数量 (per cm2) 纳米载体显著减少肿瘤形成及生长(P< 0.05).
纳米载体提高治疗效果，减少毒副作用
FDA对肿瘤治疗的原则：手术治疗与靶向药物治疗结合 创新药物与靶向药物的结合
800
particle size(nm)
100nm
9-硝基喜树碱复合磷脂脂质体大鼠药动学
Concentration(ng/ml)
Cຫໍສະໝຸດ Baiduncentration(ng/ml)
1200 1000 800 600 400 200
0 0
lactone 9-NC
30
60
Time(minutes)
(1.5mg/kg)