制药工艺验证培训(无锡)
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化学制药工艺学培训
化学制药工艺学培训1. 简介化学制药工艺学是现代制药工程领域的重要学科之一，旨在培养从事药物制剂工艺研究、设计和生产的专业人才。
本文将介绍化学制药工艺学培训的内容和意义。
2. 培训内容化学制药工艺学培训一般包括以下内容：2.1 药物制剂工艺基础药物制剂工艺基础是所有药物制剂工艺学相关工作的基础。
培训内容包括：固体制剂、液体制剂、半固态制剂等药物制剂的基本原理、工艺流程、常见问题和解决方法等。
2.2 生产设备与管理生产设备与管理是化学制药工艺学培训的重要内容之一。
培训内容包括：药物生产设备的分类、功能和操作流程，生产现场的卫生要求和管理规范等。
2.3 工艺优化与改进工艺优化与改进是提高药物制剂生产效率和质量的关键。
培训内容包括：工艺中可能存在的问题和风险点，如何通过改进工艺流程和技术来提高效率和品质等。
2.4 质量控制与分析仪器质量控制与分析仪器是保证药物制剂质量的重要手段。
培训内容包括：常用的质量控制方法和技术，如何正确使用和维护分析仪器，以及如何解读和处理质量控制结果等。
2.5 GMP与药品注册GMP（Good Manufacturing Practice）是药物生产过程中的一套质量管理规范。
培训内容包括：GMP的基本原理和要求，药品注册流程和要求，以及如何贯彻执行GMP和药品注册等。
3. 培训意义化学制药工艺学的培训具有以下意义：3.1 培养专业人才通过化学制药工艺学的培训，可以培养专业人才，满足药物制剂工艺研究、设计和生产的人才需求。
这对于提高药物质量、推动制药工业的发展具有重要意义。
3.2 提高药物生产效率优质的制药工艺能够提高药物生产效率，减少生产成本。
通过培训，可以学习到现代制药工艺的最新技术和方法，帮助企业提升竞争力。
3.3 提升药物质量制药工艺学的培训能够帮助人们更好地理解药物制剂的原理和工艺，从而提升药物的质量。
合理的工艺流程和控制标准能够确保药物的安全、稳定和有效性。
3.4 保证药品安全化学制药工艺学的培训还强调质量管理和GMP的要求，能够帮助企业建立健全的质量管理体系，确保药品安全，保障患者的用药安全与利益。
工艺验证培训
工艺验证培训序言验证的提出：美国FDA于1976年颁布了大容量注射剂的cGMP草案，该草案去总结药品质量管理历史经验教训的基础上，第一次提出了“验证”的概念和要求。
它得到了包括制药工业界以内的社会各界的广泛支持，因为制药企业从大容量注射剂的污染事件中清楚的认识到，检验不能确保产品的质量，而验证及对验证过状态的监控，才是他的实施GMP应作的选择，验证的提出及实施，被人们称为GMP的内涵。
三十年来的实践证明，验证是确保生产工艺过程稳定可靠的科学手段；通过验证，企业可以减少废品和降低质量成本，获取更好的经济效益，它为药品质量提供了可靠的保证，因而又带来了良好的社会效益。
验证是GMP的重要组成部分，是GMP发展史上新的里程碑，是药品质量管理治本的必要基础。
验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。
在我国实施GMP的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP。
这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。
当然，在1992年版的GMP实施指南中也将“验证管理”单列了一章。
验证是检验GMP实施的一面镜子。
实施验证对保证药品质量具有重要的意义，它从法制化、科学化的药品管理上，确保了GMP原则的体现。
编制验证管理文件应以国家法定的GMP为基点，结合制药企业的实际，结合GMP培训工作，群策群力，一步一个脚印地做好GMP规定的验证工作，以确保药品质量完美无缺陷地形成。
第一节、工艺验证相关概述（一）目的工艺验证目的保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的药品。
即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”1、在新药开发方面从新产品研究开发阶段开始，确定新产品的规格和起始原料，以及确定工艺条件必须能生产出预期规定质量要求的产品，就要实施预验证（prospective validation）。
原料药技术转移与工艺验证培训课件
目录
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
一、CFDA:API研发生产技术转移指导原则 二、CFDA关于发布化学药品新注册分类申报
资料要求（试行）的通告（2016年 第80号） 三、API工艺验证 四、FDA对原料药制备的要求
1、概述
2、技术转移项目双方转移团队人员及职责
2-2、研究开发部门工作职责
2-3、质量管理部门工作职责
对于商业化生产而言，清洁验证一 般可与工艺验证同步进行：每批工 艺验证结束后即按照规程进行清洁 并取样。清洁验证的原则参见《药 品生产工艺验证指南》中相关章节， 此处不再赘述。
16、设计空间
17、工艺安全管理
Process Safety Manage工me艺nt 安 全 信 息
工艺安全管理
工艺危害分析 开车前安全审查 机械设备完整性
3、技术转移方案
4.转移方案进行中试的条件
❖ 产品的合成路线已确定
❖ 小试的工艺考察已完成
❖ 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方 法及要求已确定
❖ 小试的3~5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定
❖ 必要的材质腐蚀性试验已经完成
❖ 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
5、技术转移要实现的目标
10-2、工艺转移---厂方要求与设备清单
---公用设施要求 ----设备流程图 ----设备参数及工艺要求参数 ----生产环境评估、交叉污染 -----高致敏、细胞毒、高活性、特殊温度控制
11、工艺知识转移1
1、配方、工艺描述、收率、物料平衡 2、关键工艺步骤、关键工艺参数 3、IPC与取样点、反应趋势 4、每个单元反应杂质来源、去向、反应机理 5、基因毒性、重金属催化剂 6、强降解与初步加速稳定性数据 7、与原研厂的对比研究（通用名称） 8、风险评估与控制策略
制药工艺验证培训无锡_
离心工艺的验证
离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤 的效能 通过增加取样,检测每台离心机的工艺参 数 一般离心后每机湿料至少取一个样品,检 测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留 溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求
干燥过程的验证
通过相同位置的多次取样，测定干 燥失重，用干燥失重数据来确定最 佳干燥时间范围
工艺验证报告
用BPR将工艺记录下来 对生产和最终检测结果详细总结 任何附加工作或相对于验证方案的偏移 都应和解释一起记录在验证方案中 将结果和预设目标进行对照审核 在完成所有的修正或重复工作后，由负 责验证的小组／人作出接受／拒绝验证 结果的决定
常规再验证
再验证时间表 定期确认维护的控制 通常用于关键系统 高压消毒柜（每年一次） 热空气烘箱 HVAC（过滤器每年一次） 无菌灌装（每六个月一次）
制药工艺验证培训无锡
பைடு நூலகம் 培训纲要
第一课
第一部分：cGMP达标要求 第二部分： 原料药cGMP标准 第三部分： 验证要求
第一部分
cGMP达标要求 Reqirements for cGMP Compliance
遵守cGMP要求
质量保证系统 ￭标准操作规程 ￭员工培训 ￭内审
标准操作规程
质量体系 校正 OOS 工艺偏差 稳定性项目 员工培训 内审 召回 文件控制 验证 清洗 维护 员工职责 仓储 销售
技术转移 场所变更 设备变更 规模变更 标准变更 工艺变更
Protocols方案
开发 验证 确认 稳定性试验
产品注册：DMF、 NDAANDA
制作合格文件 预见问题—进行准备 及时答复
准备FDA现场检查
系统为基础的检查原则 质量体系 设施和设备 物料 生产 包装和贴签 实验室控制
药品生产验证(工艺验证)精品PPT课件
2》混合设备验证方案
项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略）
一、概述
1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号：
44
二、验证目的
确认拟定的清洁操作规程的适用性。 即按清洁规程对混合机清洗后、证明 上批产品的污染量控制在允许限度内， 确保产品质量。
②验证/再验证
③不断修订规程
④始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。
6
（3） 体现在药品生产全过程监控上
全过程监控重点在以下五个环节： 物料采购--———供应商QS审核 物料使用-----------验收入库 中间产品流传------过程监控 成品销售------------成品放行 药品退货等---------市场监督等
药品生产验证
(工艺验证)
1
一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的 产品工艺处于“受控状态”
2
重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
控制参数等。
26
（二）设施验证
空气净化系统、工艺用水系统、 除尘系统等应符合设计要求；
水、电、气、汽、冷等公用工程 系统应满足工艺要求。
27
（三）设备验证
设备验证是指对药品生产设备的 设计、选型、安装、运行及性能的 正确性及工艺适应性的测试和评估， 证实该设备能达到设计要求及规定 的技术指标，并能满足药品生产的 需要。
中国中药 协会
项目名称：三维运动混合机清洁验证 验证编号： 验证方案审批表：（略） 验证小组成员及分工：（略）
一、概述
1、设备名称： 三维运动混合机 2、设备型号： SBH-600 3、生产厂家： 4、企业设备编号：
44
二、验证目的
确认拟定的清洁操作规程的适用性。 即按清洁规程对混合机清洗后、证明 上批产品的污染量控制在允许限度内， 确保产品质量。
②验证/再验证
③不断修订规程
④始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。
6
（3） 体现在药品生产全过程监控上
全过程监控重点在以下五个环节： 物料采购--———供应商QS审核 物料使用-----------验收入库 中间产品流传------过程监控 成品销售------------成品放行 药品退货等---------市场监督等
药品生产验证
(工艺验证)
1
一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的 产品工艺处于“受控状态”
2
重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
控制参数等。
26
（二）设施验证
空气净化系统、工艺用水系统、 除尘系统等应符合设计要求；
水、电、气、汽、冷等公用工程 系统应满足工艺要求。
27
（三）设备验证
设备验证是指对药品生产设备的 设计、选型、安装、运行及性能的 正确性及工艺适应性的测试和评估， 证实该设备能达到设计要求及规定 的技术指标，并能满足药品生产的 需要。
中国中药 协会
工艺验证培训课件
在验证开始时明确职责，并文件化 谁组织验证； 谁组织生产 谁对样品进行检测 谁对结果进行汇报 谁撰写相关报告
2019年11月12日星期二
21
工艺验证流程
建立验证组织，并规定各自职责
制定验证委员会名单并规定各自职 制定验证小组名单并规定各自
责：
职责：
决定验证项目为自行验证或委外验证； 负责验证方案的起草、修改；
13
工艺验证分类
生产后验证
留样观察为生产后验证的一种形式，包括对产 品稳定性和保存期限进行验证。
定期QC是生产后验证吗？
2019年11月12日星期二
14
工艺验证分类
以同类产品历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产工艺 规程的适用性验证。
回顾性验证
同类产品的工艺验证；
有同类产品连续的批次生 产记录；(一般至少3批)
4
目录
1
验证的由来
2
验证介绍
3
工艺验证分类
4
工艺验证流程
5
验证报告实例
2019年11月12日星期二
5
验证介绍
什么是验证？
ISO 9001:2008
通过提供客观证据对规定的要求已得到满足的认定。
98版中国GMP WHO 1992年
证明任何程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动。
2019年11月12日星期二
10
目录
1
验证的由来
2
验证介绍
3
工艺验证分类
4
工艺验证流程
5
验证报告实例
2019年11月12日星期二
11
工艺验证分类
按照产品、工艺、设备及程序变更的特点，可以 把验证分成四种方式:
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❖(c)中和时的pH值、温度和加酸速度 对氨基苯酚 钠生成后，须用硫酸中和析出。pH为10时，对 氨基苯酚已基本游离完全；pH为8时析出少量硫 黄和对氨基苯酚；继续中和到pH为7.0～7.5时， 则有大量硫化氢有毒气体产生。因此，调节pH值， 必须考虑加酸速度，注意避免硫黄析出或局部硫 酸浓度过大，防止硫酸加入反应液时放出热量而 使局部温度过高。温度过高产生的另一个副反应 是反应生成的硫代硫酸钠遇酸分解析出硫黄，其 析出速度与温度有关，40℃左右析出较快。工艺 上利用对氨基苯酚在沸水中溶解度较大(100℃时 59.95mg／100ml，0℃时1.10mg／ 100ml)的性质与析出的硫黄和活性炭分离。析 出的对氨基苯酚以颗粒状结晶为好。
温下作用生成亚硝酸和硫酸氢钠。生成的亚硝酸 即在低温下与苯酚迅速反应生成对亚硝基苯酚。 亚硝化反应的副反应是亚硝酸在水溶液中分解成 一氧化氮和二氧化氮，后者为红色有强烈刺激性 的气体，它们与空气中的氧气及水作用可产生硝 酸。
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结构分析
对乙酰氨基苯酚上有两个功能基：
——可以根据形成乙酰基和羟基的化学反应类型来区分。 经过上述分析，在苯环对位上引入氨基和羟基，得到对
氨基苯酚，而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体。
返回
小结：上述几条工艺路线各有特点，对硝 基苯酚钠 是基本的合成路线。
主要内容
❖1 对氨基苯酚制备工艺路线
❖ c:反应条件与影响因素 ❖ (a)温度的控制 ❖ (b)原料苯酚的分散状况 ❖ (c)配料比
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❖ d:工艺流程简易方框图
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温下作用生成亚硝酸和硫酸氢钠。生成的亚硝酸 即在低温下与苯酚迅速反应生成对亚硝基苯酚。 亚硝化反应的副反应是亚硝酸在水溶液中分解成 一氧化氮和二氧化氮，后者为红色有强烈刺激性 的气体，它们与空气中的氧气及水作用可产生硝 酸。
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结构分析
对乙酰氨基苯酚上有两个功能基：
——可以根据形成乙酰基和羟基的化学反应类型来区分。 经过上述分析，在苯环对位上引入氨基和羟基，得到对
氨基苯酚，而对氨基苯酚则是合成各条路线共同的中间体。
返回
小结：上述几条工艺路线各有特点，对硝 基苯酚钠 是基本的合成路线。
主要内容
❖1 对氨基苯酚制备工艺路线
❖ c:反应条件与影响因素 ❖ (a)温度的控制 ❖ (b)原料苯酚的分散状况 ❖ (c)配料比
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❖ d:工艺流程简易方框图
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生物制药技术中的工艺验证与扩大生产方法解析
生物制药技术中的工艺验证与扩大生产方法解析随着科学技术的不断发展，生物制药领域取得了巨大的成就。
生物制药技术不仅可以生产出高效的药物，而且还能提供用于治疗疾病的生物制剂。
然而，要实现生物制药技术的商业化生产，需要进行工艺验证和扩大生产。
本文将对生物制药技术中的工艺验证和扩大生产方法进行解析。
首先，我们将关注工艺验证的重要性。
工艺验证是确保生物制药产品生产的一致性和质量的关键步骤。
这个过程涉及到检验生产工艺的合规性、验证生物反应器的参数和控制系统、验证冷链存储条件、以及检查产品的稳定性等。
通过工艺验证，制药公司可以确认其生产工艺是否有效，并确保产品在不同批次之间具有一致的质量。
工艺验证过程中的一项关键任务是确定合适的生物反应器参数和控制系统。
生物反应器是生物制药工艺中最重要的核心设备之一，其参数设置和控制方法会直接影响到产品的质量和产量。
在工艺验证期间，制药公司需要通过实验研究和数据分析，确定最佳的反应器温度、搅拌速度、气体流量、pH值等参数，以及相应的控制策略。
这些参数的选择和控制方法的优化将有助于提高产品的产量和质量。
另一个重要的任务是验证冷链存储条件。
许多生物制药产品需要在低温下进行储存，以确保其稳定性和活性。
在工艺验证期间，制药公司需要验证合适的低温存储条件，包括适宜的储存温度、湿度和包装方式。
通过对产品在不同温度下的稳定性进行测试和监测，制药公司可以确定最佳的冷链储存条件，以确保产品在交付给患者之前能够保持其质量和活性。
除了工艺验证，扩大生产也是生物制药技术中的关键问题。
一旦工艺验证成功，制药公司需要将其扩大到商业化生产规模，以满足市场需求。
实现扩大生产的方法包括优化生产过程、增加生产设备的数量和规模、以及改进生产线的布局。
首先，为了优化生产过程，制药公司可以通过改进生物反应器的设计和操作方式来提高产量和质量。
例如，引入新的反应器类型，改善培养基配方，优化气体供应和混合方式等。
此外，制药公司还可以对生产流程中每个环节进行优化，以提高整体效率和质量。
工艺与工艺验证培训教材(PDF 168页)
工艺与工艺验证
工艺与工艺验证
1.FDA/EMA/WHO/国内工艺验证（比较） 2.传统工艺验证与当前工艺验证要求 3.首次验证/重大变更后验证/必要的再验证 和持续工艺确认四者的关系
交流目的
u 很早我们就开始进行工艺验证了。但是，我们对“验证” 与“确认”的关系，还是很迷惑。在实施验证与确认工作 中，风险评估总是机械、呆板；关键工艺参数（CPP）、 关键质量属性（CQA）如何确定也不是很清晰。
u 比对国内GMP规范与国际GMP规范，理解如何科学的设 计工艺和工艺验证；如何科学的评价工艺验证数据；如 何达到“持续实施验证的生产工艺”，并完成“持续工艺确 认”。
u 风险评估和统计分析的应用，是国际上GMP管理的方向 和主流工具。基于统计分析和风险评估的生产管理，才 是“生命周期”的有效实现方式。
工艺与工艺验证
《确认与验证》（第六章 工艺验证 第一节 一般要求）
第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证 批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质 量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对 产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行 持续的工艺确认。
u 要表达含义：有根据的证明任何操作规程（或方法）、生 产工艺或系统，能够达到预期的有价值结果，进行的一系 列合理证明活动。
工艺与工艺验证
《确认与验证》（第六章 工艺验证 第一节 一般要求） u第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工 艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后 的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺 确认，以确保工艺始终处于验证状态。
u第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺 验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的 结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表 性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适 当减少验证批次。
工艺与工艺验证
1.FDA/EMA/WHO/国内工艺验证（比较） 2.传统工艺验证与当前工艺验证要求 3.首次验证/重大变更后验证/必要的再验证 和持续工艺确认四者的关系
交流目的
u 很早我们就开始进行工艺验证了。但是，我们对“验证” 与“确认”的关系，还是很迷惑。在实施验证与确认工作 中，风险评估总是机械、呆板；关键工艺参数（CPP）、 关键质量属性（CQA）如何确定也不是很清晰。
u 比对国内GMP规范与国际GMP规范，理解如何科学的设 计工艺和工艺验证；如何科学的评价工艺验证数据；如 何达到“持续实施验证的生产工艺”，并完成“持续工艺确 认”。
u 风险评估和统计分析的应用，是国际上GMP管理的方向 和主流工具。基于统计分析和风险评估的生产管理，才 是“生命周期”的有效实现方式。
工艺与工艺验证
《确认与验证》（第六章 工艺验证 第一节 一般要求）
第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证 批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质 量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对 产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行 持续的工艺确认。
u 要表达含义：有根据的证明任何操作规程（或方法）、生 产工艺或系统，能够达到预期的有价值结果，进行的一系 列合理证明活动。
工艺与工艺验证
《确认与验证》（第六章 工艺验证 第一节 一般要求） u第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工 艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后 的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺 确认，以确保工艺始终处于验证状态。
u第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺 验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的 结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表 性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适 当减少验证批次。
小容量注射剂工艺验证
生产部，工程部，R&D部等）
5。3。2。验证批特定批号的确定
5。3。3。所需人员，设施和物料的准备
5。3。4。费用计划（总费用，分费用）
5。3。5。时间表
5。3。6。验证方案的批准（生产总监，QA经
理两人为主。下有验证经理，质量部，生产部，
工程部， R&D部等）
整理课件
31
GMP 附：验证的组织机构
1。3。回顾性验证——指在某些情况下，上市产品通 过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分 析以证明已有工艺条件的适用性的验证。
1。4。再验证——指工艺，设备，原材料变动或法规 要求重新进行的验证
整理课件
4
GMP 1。1 前验证
前验证流程：
（负责部门）
目标/要求
（ 设计研究）
工艺验证 方案制订
纯水；蒸溜水机系统材质电抛光SS 316L， 经钝化处理；耐1210C高温消毒；排气0。 22 µ疏水性过滤器； 800C以上循环保存； 管道倾斜安装，氩弧焊接，死袋长度<6d， 冷却系统<整4d理课；件卫生夹头连接；SS隔膜阀3）6
5。5工艺验证方案和报告 GMP （ WFI的生产3）
5。5。1。4。 WFI系统的安装确认（IQ）
5。2。3。6。1。系统连接 5。2。3。6。2。系统整体性 5。2。3。6。3。分离粒子和微生物污染
的能力
整理课件
24
5。2。3。7。安瓿准备 GMP 需要特别注意的地方
5。2。3。7。1。清洗 5。2。3。7。2。粒子检查 5。2。3。7。3。微生物检查
整理课件
25
5。2。3。8安瓿灭菌 GMP 需要特别注意的地方
具备。
整理课件
5。3。2。验证批特定批号的确定
5。3。3。所需人员，设施和物料的准备
5。3。4。费用计划（总费用，分费用）
5。3。5。时间表
5。3。6。验证方案的批准（生产总监，QA经
理两人为主。下有验证经理，质量部，生产部，
工程部， R&D部等）
整理课件
31
GMP 附：验证的组织机构
1。3。回顾性验证——指在某些情况下，上市产品通 过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分 析以证明已有工艺条件的适用性的验证。
1。4。再验证——指工艺，设备，原材料变动或法规 要求重新进行的验证
整理课件
4
GMP 1。1 前验证
前验证流程：
（负责部门）
目标/要求
（ 设计研究）
工艺验证 方案制订
纯水；蒸溜水机系统材质电抛光SS 316L， 经钝化处理；耐1210C高温消毒；排气0。 22 µ疏水性过滤器； 800C以上循环保存； 管道倾斜安装，氩弧焊接，死袋长度<6d， 冷却系统<整4d理课；件卫生夹头连接；SS隔膜阀3）6
5。5工艺验证方案和报告 GMP （ WFI的生产3）
5。5。1。4。 WFI系统的安装确认（IQ）
5。2。3。6。1。系统连接 5。2。3。6。2。系统整体性 5。2。3。6。3。分离粒子和微生物污染
的能力
整理课件
24
5。2。3。7。安瓿准备 GMP 需要特别注意的地方
5。2。3。7。1。清洗 5。2。3。7。2。粒子检查 5。2。3。7。3。微生物检查
整理课件
25
5。2。3。8安瓿灭菌 GMP 需要特别注意的地方
具备。
整理课件
25_工艺验证专题讲座
•第一百四十二条 当影响产品质量旳主要因素，如原辅料、与药物 直接接触旳包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、 检验方法等发生变更时，应该进行确认或验证。必要时，还应该经 药物监督管理部门批准。
•第一百四十四条 确认和验证不是一次性旳行为。首次确认或验证 后，应该根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键旳 生产工艺和操作规程应该定时进行再验证，确保其能够达到预期结 果。
另外，对验证成果进行评估时能够采用对比旳方式辨认质量方面旳波动。例如，首次验证所生产 旳产品应与用于药物申请时所生产旳产品（关键批或生物等效批）质量进行对比；因为工艺变更 引起旳再验证，验证产品应与变更前旳产品质量进行比较。
文件
•药品生产质管理规范（2023年修订)
•第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应看成出 规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作 规程和检验方法等能够保持持续稳定。
工艺验证旳类型
回忆性验证：有些历史遗留旳产品未进行工艺验证。这些工艺过程在满足条件时能 够经过对历史数据回忆旳方式进行回忆性验证。
此类验证活动只对于成熟旳已进行常规生产旳工艺合用，当发生产品组分变更、操 作规程、措施或设备变更时不允许使用回忆性验证。回忆性验证基于历史数据，所 涉及旳过程涉及准备验证方案、报告数据回忆旳成果、作出相应旳结论和提议。
o 过程控制图表；
o 以往数据资料；
o变更控制统计（如工艺过程仪器、设备和设施）；
o 工艺过程旳性能体现（如工艺能力分析）；
o已完毕产品旳数据，涉及趋势和稳定性成果。
o 前次验证中定义旳改正或预防性措施，如合用；
o工艺验证状态旳变更；
生产工艺旳再验证
o 召回、严重偏差以及拟定旳由相应工艺造成旳超标成果（放行时或稳定性测试 中）、合理旳投诉以及退货也应进行评估； o 放行测试、稳定性考察及/或中间过程控制数据旳趋势； o与工艺有关旳质量原则程度、检验规程、验证文件旳目前状态。
•第一百四十四条 确认和验证不是一次性旳行为。首次确认或验证 后，应该根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键旳 生产工艺和操作规程应该定时进行再验证，确保其能够达到预期结 果。
另外，对验证成果进行评估时能够采用对比旳方式辨认质量方面旳波动。例如，首次验证所生产 旳产品应与用于药物申请时所生产旳产品（关键批或生物等效批）质量进行对比；因为工艺变更 引起旳再验证，验证产品应与变更前旳产品质量进行比较。
文件
•药品生产质管理规范（2023年修订)
•第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应看成出 规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作 规程和检验方法等能够保持持续稳定。
工艺验证旳类型
回忆性验证：有些历史遗留旳产品未进行工艺验证。这些工艺过程在满足条件时能 够经过对历史数据回忆旳方式进行回忆性验证。
此类验证活动只对于成熟旳已进行常规生产旳工艺合用，当发生产品组分变更、操 作规程、措施或设备变更时不允许使用回忆性验证。回忆性验证基于历史数据，所 涉及旳过程涉及准备验证方案、报告数据回忆旳成果、作出相应旳结论和提议。
o 过程控制图表；
o 以往数据资料；
o变更控制统计（如工艺过程仪器、设备和设施）；
o 工艺过程旳性能体现（如工艺能力分析）；
o已完毕产品旳数据，涉及趋势和稳定性成果。
o 前次验证中定义旳改正或预防性措施，如合用；
o工艺验证状态旳变更；
生产工艺旳再验证
o 召回、严重偏差以及拟定旳由相应工艺造成旳超标成果（放行时或稳定性测试 中）、合理旳投诉以及退货也应进行评估； o 放行测试、稳定性考察及/或中间过程控制数据旳趋势； o与工艺有关旳质量原则程度、检验规程、验证文件旳目前状态。
制药工艺验证培训PPT共92页
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
制药工艺验证培训4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
制药工艺验证培训4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿
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变更要求的验证
重大的变更要求验证（原料、质量规格、 分析方法、设施设备、工艺步骤、标签 和包装材料、计算机软件的变更等） 能够改变产品性能的变更要求验证
API工艺验证后的变更控制
下列情况需要验证： 工艺过程、合成路线、主要原料或溶剂、 重要的工艺参数发生变化 主要设备更换或大修 批量大小变化 生产场地改变
Specifications标准
原料 包材 中间检验和标准 成品检验和标准
Change Control改变控制
技术转移 场所变更 设备变更 规模变更 标准变更 工艺变更
Protocols方案
开发 验证 确认 稳定性试验
产品注册：DMF、 NDAANDA
制作合格文件 预见问题—进行准备 及时答复
制药工艺验证培训
培训纲要 培训纲要
第一课
第一部分：cGMP达标要求 第二部分： 原料药cGMP标准 cGMP 第三部分： 验证要求
第一部分
cGMP达标要求 Reqirements for cGMP Compliance
遵守cGMP要求
质量保证系统 ￭标准操作规程 ￭员工培训 ￭内审
标准操作规程
第一部分：工艺验证的定义、 范围、历史
FDA关于工艺验证的定义
工艺验证（Process Validation)就是建立一 套文件化的系统，确保某具体的工艺能 够稳定的生产出符合预设标准和质量的 产品（FDA工艺验证指南总则1987）
验证范围
1.DQ、IQ、OQ、PQ 2.公用工程和辅助装置的确认与校正 3.分析仪器的确认与校正 4.分析方法的验证 5.产品的放大与中试 6.生产工艺验证－关键工艺步骤 7.关键部分的计算机系统验证 8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证 9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证 10.无菌产品相关的无菌验证
分析方法验证
验证主计划的组成要素
原料确认 •API •生产用水 •关键辅料 •供应商证明和资格
验证主计划的组成部分
工艺验证
验证主计划的组成部分
清洗验证 •清洗检验方法－擦试、冲洗取样 •清洗规程 •清洗、消毒剂
验证主计划的支持系统
人员的培训 内部审计 改变控制 再验证 年度产品的审核
制作验证主计划的参考文件
常见的cGMP问题
实验室控制 设备清洗 记录／报告 工艺控制 原料 水系统 工艺验证 重新加工／再加工 质保系统 稳定性 书面规程 改变控制
一些未能通过FDA检查的原因
不充分或没有方案 缺乏沟通 规程不详细 人员培训不足
FDA现场检查中最关心的领域 FDA现场检查中最关心的领域
实验室控制 工艺控制 验证 文件
准备FDA现场检查
系统为基础的检查原则 质量体系 设施和设备 物料 生产 包装和贴签 实验室控制
6大体系的共同特点
书面批准的规程 能够证明一直遵守书面规程 关键性的缺陷要有不合格状况来确认 员工培训／资历 改变控制 意外偏差调查记录
为了满足FDA检查，工厂和 6个体系必须处于“state of control受控状态”
工艺验证应考虑
工艺生产能力 产品均一性 产品纯度 产品质量 可以适当分组
工艺验证方案的具体内容
目的 工艺描述和关键文件清单 关键工艺变量清单 研究方法 检测方法和标准 可接受标准 附件
工艺验证方案应具有以下要素
1.工艺描述 2.研究概述 3.所有的具体设备／设施及其校验状态 4.需监测的变量 5.使用的物料 6.产品的生产特性、需监测的方面及检测方法 7.可接受的限度 8.时间表 9.人员职责 10.记录和评价结果的详细方法
关键工艺步骤的验证
并不是所有的工艺步骤都需要验证 要将验证的重点放在关键工艺步骤上 关键步骤包括： ￭任何改变产品形状的步骤 ￭所有影响产品均一性的步骤 ￭所有影响鉴别、纯度或规格的步骤 ￭包括延长储存的步骤
工艺验证方案的基本要求
1.重现性和规模 2.进行“最差情况”下的挑战性研究 3.验证方案应尽可能的简捷、具体 4.提供的检验报告—应包括所有的信息 4. — 5.尽可能的确定关键变量和变化范围 6.具体的取样方法 7.可靠的检验方法 8.明确操作人员并进行培训 9.验证方案可以采取多种形式
验证行动计划—再验证
什么时间？ 为什么？ 怎么做？
为达cGMP验证标准………
保持QA系统符合要求 按照计划监控和更新QA系统 遵守新的法规和指南 沟通 在科学框架内使用常规去理解
制药工艺验证培训
刘志锋
第二课 培训纲要
第一部分：工艺验证的定义、范围、历史 第二部分：工艺验证的通用要求 第三部分：原料药工艺验证 第四部分：验证的变更控制 第五部分：清洗验证
离心工艺的验证
离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤 的效能 通过增加取样,检测每台离心机的工艺参 数 一般离心后每机湿料至少取一个样品,检 测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留 溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求
干燥过程的验证
通过相同位置的多次取样，测定干 燥失重，用干燥失重数据来确定最 佳干燥时间范围
混合时间及混合均匀性的验证
混合机的投料量可以是混合机实际容积 的20％～80％，要考察锥密度问题 通过不同时间间隔的多次取样，用过筛 法测定粒度分布：应符合正态分布；或 做锥密度
第四部分
验证的变更控制
变更控制
1级－主要变更 需要重点检测，可能还需要适当的再验 证来调节变更 2级－中等变更 在变更后需对前几批产品进行额外检测， 但不需要验证 3级－次要变更 不需额外检测，也不需任何验证
第二部分
工艺验证的通用要求
工艺验证（PV）的定义与目的
定义：用文件证明生产工艺系统在其正常操作 环境下能够实现预定功能 工艺验证的目的 1.为系统控制提供文件化依据 2.评价生产方法 3.保证工艺／产品达到标准 4.保证可靠性 5.保证产品均一
工艺验证的前提条件
HVAC、水系统、公用工程系统已经过验 证合格 生产设备已完成仪器的校正、IQ、OQ IQ OQ 检验方法已通过验证 原辅料、内、外包装材料供应商已通过 质量审计 人员已经过相关培训 标准规程、操作过程已建立
工艺验证报告
用BPR将工艺记录下来 对生产和最终检测结果详细总结 任何附加工作或相对于验证方案的偏移 都应和解释一起记录在验证方案中 将结果和预设目标进行对照审核 在完成所有的修正或重复工作后，由负 责验证的小组／人作出接受／拒绝验证 结果的决定
常规再验证
再验证时间表 定期确认维护的控制 通常用于关键系统 高压消毒柜（每年一次） 热空气烘箱 HVAC（过滤器每年一次） 无菌灌装（每六个月一次）
质量体系 校正 OOS 工艺偏差 稳定性项目 员工培训 内审 召回 文件控制 验证 清洗 维护 员工职责 仓储 销售
从开发到验证
开发报告 －用途 －目的 －产品 －开发历史 －讨论 －结论 验证报告 －用途 －目的 －方案 －数据 －结论
验证基本内容
设施确认 设备仪器确认 原料确认 分析方法验证 清洗验证 工艺验证
美国FDA指南 ￭新验证指南 March 2004
￭联邦法典，21，210和211 April 2003 ￭工艺验证通用原则 May 1987
制作验证主计划的参考文件
ICH指南
￭分析方法验证 ￭Q2A ￭Q2B ￭Q3A ￭Q3B ￭Q3C ￭Q7A
验证行动计划—设施确认
HVAC系统 原料储罐 空气压缩机 给水系统 清洗及微生物控制
清洗验证的标准与分析方法要 求
残留物的限度是否切实可行 最有害的残留物来确定 可根据原料药或其最有害的组分的已知 最小药理、毒理或生理活性浓度来制定 限度 应采用验要求
至少做连续3批的验证 在出现以下情况时应对设备进行清洗验证。 1.新增设备使用前 2.新产品进行工艺验证的同时 2. 3.更换产品之前 在出现以下情况是应对清洗进行再验证： 1.设备大修后；2.静止超过一定时间后，重新使 用前；3.清洗方法发生重大变化；4.生产工艺 发生重大变化，会引入新的杂质；5.对清洁程 序的监控的数据有负面趋势
工艺验证的意义
优化操作参数 建立操作的工艺限度控制 QA和GMP部门负责检查产品特性 对设备操作参数的运行可靠性做最后的 判断
验证方法
前验证 同步验证 回顾性验证 再验证
前验证（简略）
同步验证（简略）
回顾性验证收集数据至少包括 的内容
主要的原辅料检验结果 所有的中间体、半成品及成品质量检验结果 生产过程控制检查结果 偏差调查及整改措施 设备的确认及校验情况 客户的投诉 稳定性考察
验证行动计划—工艺验证
挑战性试验 定义清晰且具体的生产程序 过程控制 确定关键参数、物料、设备、工艺变量 稳定性数据 杂质描述
验证行动计划—包装验证
清晰定义具体的包装和贴签程序 过程检查 确定关键参数 在包装容器的稳定性试验 杂质描述
验证行动计划—清洗验证
设备和设施 除去残留 除去清洗剂残留 没用可见残留 使用ICH指南中的残留标准
第二部分
原料药cGMP标准 （指ICH中Q7A部分）
第三部分
验证要求 Validation Requirements
新验证指南
关于药品、API在获准进入市场 之前所作的确认 2004.March
新验证指南
一致的批 批准前检查活动－挑战性试验 批准后检查活动 最初的批次生产完成 原料药
Validation Master Plan 验证主计划
术语定义 组成部分 支持系统 参考文件 Protocol方案
验证主计划
术语定义 ￭Validation验证 ￭qualification确认
验证主计划的组成要素 •设施确认
空气控制 空气流动 蒸气 饮用水 真空 锅炉 气压 清洗
验证主计划的组成部分
设备确认 •DQ •IQ • OQ • PQ