D_L扁桃酸的合成研究_陈红飙
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2 结果与讨论
2 .1 溶剂对 1 的合成影响 据文献[ 3] 报道 , 1 的质 量好坏及收率高低是影响
整个 D/ L 扁桃酸合成的关键 。 因此对影响其合成反 应的因素进行了筛选和优化 。 通过实验我们发现溶剂 对 1 的合成影响很大(见表 1)。
表 1 溶剂对 1 收率及纯度的影响 ＊
的文献 , 氯化结束后 , 是将反应产物与溶剂一起倒入冰 水中 , 当采用冰乙酸作溶剂时就难以回收溶剂 , 必将导 致工业生产成本大幅度提高 , 并加重了环境污染 。 我 们采取减压蒸馏回收溶剂后再用水洗涤的方法 , 回收 的溶剂只需简单处理就可套用 。
— 188 —
合成化 学
Vol.10 , 2002
取等方面作了有效的改进 , 收率与纯度有很大改善 , 分别达到 80%和 99.4%。
关 键 词 :D/ L 扁桃酸 ;合成 ;纯化 ;工艺
中图分类号 :O6225
文献标识码 :A
文章编号 :1005-1511(2002)02-186-03
Study on Synthesis of Mandelic Acid
方法 c 是我们研究的重点 , 虽然它有三步反应 , 但 每一步的收率都很高 。该路线存在的问题是每一步使 用的溶剂量大 , 产品的质量(外观及含量)不高 , 产品的 成本降不下来 。 为此 , 我们在溶剂的回收套用 , 产品及 中间体的纯化 , 以及产品的提取与纯化等方面进行了 深入的研究 , 使之更贴近工业化要求 , 达到降低成本 , 提高效益的目的 。
溶剂
石油醚
无
环己烷
四氯化碳
氯苯
(30 ℃60 ℃)
收率(%)
52 .0
5 .0
＊苯乙酮 120g , 溶剂 500mL , 40 ℃干燥氯气氯化
55 .6 93 .0
85 .2 95 .0
89 .0 83 .0
冰醋酸
99 .2 99 .0
水
72 .0 83 .0
从表 1 可见 , 当采用极性大 、对氯气及氯化氢溶解 能力较强的溶剂时(如冰醋酸), 收率可达 99 .2 %, 且纯 度亦很高 , 一氯化物及三氯化物极少 ;而采用极性小 , 对氯气及氯化氢溶解能力较弱的溶剂(如石油醚)时 , 不仅收率低(小于 40 %), 且 1 的纯度也差 。 但按以前
有很好的溶解性能 。因此 , 要将其从大量的水中萃取 出来 , 的确需多次萃取和大量的溶剂 。 我们参照有关 文献 , 自己装配了一个连续萃取的装置(见图 1), 采用 这种连续萃取的工艺 , 由于所用的易挥发溶剂乙醚不 与外界接触 , 其损失量相当少 。萃取结束后 , 水中溶解 的乙醚可用简单蒸馏的方法回收 。 在 5000L 的萃取釜 中采用类似设计的萃取装置(夹套用冰盐水冷却), 溶 剂的损耗不到 8 %。
[ 2] (a)A .Chenghe Zhou, et al mun.[ J] , 1994 , 24 (1):4346 -.(b)张 国敏等 .武 汉大学 学报(自 科科学 版) [ J] , 1990, 1 :124-126.
[ 3] Aston J .G ., et al nanic Synthesis[ M] .John Wiley :New York:1955 , Collect.Voll .(Ⅲ):538 .
第 2期
陈红飙等 :D/ L 扁桃酸的合成研究
— 187 —
(c)苯乙酮法[ 3] : O
○
+2Cl2
O
Cl
○
Cl
1
3N aOH
OH
○
ONa HCl
O
2
OH
OH
○
O
3
关于方法 a 的报道较多 , 但由于涉及剧毒原料氰化物 , 操作不方便 , 已逐渐被淘汰 。
方法 b 的反应原料易得 , 反应条件温和 。 但由于 副反应所生成的产物苯甲酸与扁桃酸很难分离 , 从而 失去了在工业上大量生产的意义 。
D/ L 扁桃酸[ 学名(D/ L)羟基苯乙酸] 是制备第二 代头孢抗生素的重要侧链修饰剂 , 目前国外已用于临 (a)苯甲醛氰化法[ 1] :
床 , 国内正在推广 。 关于它的合成路线和方法已有很 多文献报道[ 1～ 3] , 归纳起来有以下三条路线 :
(b)二氯卡宾法[ 2] :
○ CHO +CN- H2O
1 实验部分
1 .1 仪器与试剂 GC-YA 数字熔点仪(上海精密科仪公司);FTS-40
型付里叶变换红外光谱仪(美国 BIO-RAD 公司);LC6A 型高效液相色谱仪(日本 , 岛津公司)。
盐酸 、苯 、氢氧化钠 、苯乙酮 、冰醋酸等均为化学纯 试剂 ;氯气由株洲化工厂提供 。
1 .2 α,α-二氯苯乙酮(1)的合成 在 1000mL 反应瓶中加入苯乙酮 120g(1mol)和冰
2 .2 碱的用量与浓度对 1 转化为扁桃酸盐(2)的影响 1 在碱存在下水解为苯乙酮醛 , 苯乙酮醛在适 当
的碱和温度下发生分子内的歧化反应而生成 2 。 无论 是 1 的水解还是水解产物的歧化 , 均须在碱的作用下 进行 , 可是水解与碱的种类和碱的浓度关系很大 , 从表
2 可以看出 , 碱以氢氧化钾最好 , 而碱的浓度以 10 %左 右为宜 , 但考虑到 30 %左右工业氢氧化钠不仅价格便 宜 , 而且易配制 , 因此在扩试生产中 , 我们还是采用氢 氧化钠 , 其用量比理论量要多出 20 %。
及水 1300mL , 加热 至 60 ℃, 搅 拌 下慢 慢 滴入 1 189g (1mol), 约 2h 滴完 , 再 继续搅拌 1h , 控制 温度不超过 65 ℃, 然后加入 12mol/ L 盐酸 170mL 。 用乙醚 500mL 连 续提取 24h , 蒸出乙醚后加入苯 400mL , 蒸出苯 300mL 以带出水 , 再 加入乙醇 15mL 及苯 300mL , 回流 30min 至固体全部溶解 , 倒出液体 , 冷却结晶 , 抽滤 , 白色滤饼 干燥后得 2 120g , 收率 80 %。m .p .117 ℃119 ℃(文献 值[ 1] 117 ℃119 ℃)。 IR :υ=3400(O -H), 1716(>C = O), 1587 , 1497(A r)。 高效液相色谱分析(流动相 V甲醇∶ V水 =7∶3)含量为 99 .4 %。
— 186 —
合 成 化 学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry
D/ L 扁桃酸的合成研究
陈红飙 , 林原斌 , 刘展鹏
(湘潭大学化学学院 , 湖南 湘潭 411105)
摘要 :对 D/ L 扁桃酸的合成工艺进行了优化 , 尤其在溶剂的选择与回收 、二氯化物的制备以及产品 的纯化与提
3 结论
(1)采用对氯气及氯化氢溶解能力较强的冰醋酸 作溶剂时 , 控制好氯化终点 , 可以使 1 的收率与纯度均 达到 99 %以上 。
(2)用过量 20 %浓度为 10 %的碱来水解 1 , 可使 2 的收率达到 99 %以上 。
(3)采用连续抽提的方法来萃取水溶性好的 3 可 以使其回收率达到 99 %以上 , 总收率达 80 %以上 。
表 2 碱的种类和碱的浓度对 1 碱解的影响 ＊
碱的浓度(%)
5
8
10
15
20
KOH
60
92
98 .5
89
52
NaOH
35
87
90 .2
87
65
＊1 0 .1mol , 碱 0 .36mol , 反应温度 60 ℃65 ℃
2 .3 3 的萃取与纯化 据文献报道 , 3 由于具有两个亲水基团而在水中
纯度的因素进行分析研究 , 发现影响 3 的色泽与纯度 的关键因素是二氯化物中残留的少量一氯化物及三氯 化物 , 以及它们在碱解过程中缩合产生少量红色粘稠 物 , 前者在碱水中溶解度较小 , 后者在酸化后的水中溶 解度较小 。 我们采用酸化前和酸化后两次萃取方法 , 基本上清除了上述副产物带来的杂质 , 产品只须一次 结晶就可达到要求 , 并在扩试生产中采用 。
参考文献
图 1 D/ L 扁桃酸连续萃 取装置 A .被萃取液 ;B.产品和萃取液
3 的纯化 , 文献中均采用多次重结晶的方法来实 现 , 不仅操作繁 , 溶剂损耗大 , 而且产品在溶剂中溶解 量大 , 因而导致收率大为降低 。我们通过对影响产品
[ 1] Corson B.B ., et al nanic Synthesis[ M] .John Wiley :New York :1941, Collect .Voll.(Ⅰ):336.
CHEN Hong-biao , LIN Yuan-bin , LIU Zhan-peng
(College of Chemistry , Xiangtan University , Xiangtan 411105, China)
Abstract :The synthesis technology of D/ L mandelic acid , such as retrieve of solvent , synthesis of the “bichloride” , purification and extraction of the product , has been optimized efficiently .The yield reached to 80 % with 99 .4 % purity . Keywords :D/ L mandelic acid ;synthesis ;purification ;technology
OH
○
CN H+ 3 O
OH
OH
○
O
○ CHO +CHCl3 OH-
OH OH
○
O
副反应 :2 ○ CHO -OH ○
OH + ○ CO2H
收稿日期 :2001-08-14 作者简介 :陈红飙 (1967 -), 女 , 硕士 , 湘潭大学化学学院讲师, 主要从事有机合成化学的教学与科研 。Tel :(0732)8292204
醋酸 500mL , 控制温度不超过 60 ℃通氯气(约 5h), 此
时溶液变成黄色 , 减压蒸 馏回收约 450mL 冰醋 酸 , 剩 余物倒入 3000mL 冰水中 , 分出催泪性油状物 1 189g 。 收率接近理论值 。
1 .3 D/ L 扁桃酸(3)的合成 在 2000mL 反应瓶中加入氢氧化钠 144g(3 .6mol)
2 .1 溶剂对 1 的合成影响 据文献[ 3] 报道 , 1 的质 量好坏及收率高低是影响
整个 D/ L 扁桃酸合成的关键 。 因此对影响其合成反 应的因素进行了筛选和优化 。 通过实验我们发现溶剂 对 1 的合成影响很大(见表 1)。
表 1 溶剂对 1 收率及纯度的影响 ＊
的文献 , 氯化结束后 , 是将反应产物与溶剂一起倒入冰 水中 , 当采用冰乙酸作溶剂时就难以回收溶剂 , 必将导 致工业生产成本大幅度提高 , 并加重了环境污染 。 我 们采取减压蒸馏回收溶剂后再用水洗涤的方法 , 回收 的溶剂只需简单处理就可套用 。
— 188 —
合成化 学
Vol.10 , 2002
取等方面作了有效的改进 , 收率与纯度有很大改善 , 分别达到 80%和 99.4%。
关 键 词 :D/ L 扁桃酸 ;合成 ;纯化 ;工艺
中图分类号 :O6225
文献标识码 :A
文章编号 :1005-1511(2002)02-186-03
Study on Synthesis of Mandelic Acid
方法 c 是我们研究的重点 , 虽然它有三步反应 , 但 每一步的收率都很高 。该路线存在的问题是每一步使 用的溶剂量大 , 产品的质量(外观及含量)不高 , 产品的 成本降不下来 。 为此 , 我们在溶剂的回收套用 , 产品及 中间体的纯化 , 以及产品的提取与纯化等方面进行了 深入的研究 , 使之更贴近工业化要求 , 达到降低成本 , 提高效益的目的 。
溶剂
石油醚
无
环己烷
四氯化碳
氯苯
(30 ℃60 ℃)
收率(%)
52 .0
5 .0
＊苯乙酮 120g , 溶剂 500mL , 40 ℃干燥氯气氯化
55 .6 93 .0
85 .2 95 .0
89 .0 83 .0
冰醋酸
99 .2 99 .0
水
72 .0 83 .0
从表 1 可见 , 当采用极性大 、对氯气及氯化氢溶解 能力较强的溶剂时(如冰醋酸), 收率可达 99 .2 %, 且纯 度亦很高 , 一氯化物及三氯化物极少 ;而采用极性小 , 对氯气及氯化氢溶解能力较弱的溶剂(如石油醚)时 , 不仅收率低(小于 40 %), 且 1 的纯度也差 。 但按以前
有很好的溶解性能 。因此 , 要将其从大量的水中萃取 出来 , 的确需多次萃取和大量的溶剂 。 我们参照有关 文献 , 自己装配了一个连续萃取的装置(见图 1), 采用 这种连续萃取的工艺 , 由于所用的易挥发溶剂乙醚不 与外界接触 , 其损失量相当少 。萃取结束后 , 水中溶解 的乙醚可用简单蒸馏的方法回收 。 在 5000L 的萃取釜 中采用类似设计的萃取装置(夹套用冰盐水冷却), 溶 剂的损耗不到 8 %。
[ 2] (a)A .Chenghe Zhou, et al mun.[ J] , 1994 , 24 (1):4346 -.(b)张 国敏等 .武 汉大学 学报(自 科科学 版) [ J] , 1990, 1 :124-126.
[ 3] Aston J .G ., et al nanic Synthesis[ M] .John Wiley :New York:1955 , Collect.Voll .(Ⅲ):538 .
第 2期
陈红飙等 :D/ L 扁桃酸的合成研究
— 187 —
(c)苯乙酮法[ 3] : O
○
+2Cl2
O
Cl
○
Cl
1
3N aOH
OH
○
ONa HCl
O
2
OH
OH
○
O
3
关于方法 a 的报道较多 , 但由于涉及剧毒原料氰化物 , 操作不方便 , 已逐渐被淘汰 。
方法 b 的反应原料易得 , 反应条件温和 。 但由于 副反应所生成的产物苯甲酸与扁桃酸很难分离 , 从而 失去了在工业上大量生产的意义 。
D/ L 扁桃酸[ 学名(D/ L)羟基苯乙酸] 是制备第二 代头孢抗生素的重要侧链修饰剂 , 目前国外已用于临 (a)苯甲醛氰化法[ 1] :
床 , 国内正在推广 。 关于它的合成路线和方法已有很 多文献报道[ 1～ 3] , 归纳起来有以下三条路线 :
(b)二氯卡宾法[ 2] :
○ CHO +CN- H2O
1 实验部分
1 .1 仪器与试剂 GC-YA 数字熔点仪(上海精密科仪公司);FTS-40
型付里叶变换红外光谱仪(美国 BIO-RAD 公司);LC6A 型高效液相色谱仪(日本 , 岛津公司)。
盐酸 、苯 、氢氧化钠 、苯乙酮 、冰醋酸等均为化学纯 试剂 ;氯气由株洲化工厂提供 。
1 .2 α,α-二氯苯乙酮(1)的合成 在 1000mL 反应瓶中加入苯乙酮 120g(1mol)和冰
2 .2 碱的用量与浓度对 1 转化为扁桃酸盐(2)的影响 1 在碱存在下水解为苯乙酮醛 , 苯乙酮醛在适 当
的碱和温度下发生分子内的歧化反应而生成 2 。 无论 是 1 的水解还是水解产物的歧化 , 均须在碱的作用下 进行 , 可是水解与碱的种类和碱的浓度关系很大 , 从表
2 可以看出 , 碱以氢氧化钾最好 , 而碱的浓度以 10 %左 右为宜 , 但考虑到 30 %左右工业氢氧化钠不仅价格便 宜 , 而且易配制 , 因此在扩试生产中 , 我们还是采用氢 氧化钠 , 其用量比理论量要多出 20 %。
及水 1300mL , 加热 至 60 ℃, 搅 拌 下慢 慢 滴入 1 189g (1mol), 约 2h 滴完 , 再 继续搅拌 1h , 控制 温度不超过 65 ℃, 然后加入 12mol/ L 盐酸 170mL 。 用乙醚 500mL 连 续提取 24h , 蒸出乙醚后加入苯 400mL , 蒸出苯 300mL 以带出水 , 再 加入乙醇 15mL 及苯 300mL , 回流 30min 至固体全部溶解 , 倒出液体 , 冷却结晶 , 抽滤 , 白色滤饼 干燥后得 2 120g , 收率 80 %。m .p .117 ℃119 ℃(文献 值[ 1] 117 ℃119 ℃)。 IR :υ=3400(O -H), 1716(>C = O), 1587 , 1497(A r)。 高效液相色谱分析(流动相 V甲醇∶ V水 =7∶3)含量为 99 .4 %。
— 186 —
合 成 化 学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry
D/ L 扁桃酸的合成研究
陈红飙 , 林原斌 , 刘展鹏
(湘潭大学化学学院 , 湖南 湘潭 411105)
摘要 :对 D/ L 扁桃酸的合成工艺进行了优化 , 尤其在溶剂的选择与回收 、二氯化物的制备以及产品 的纯化与提
3 结论
(1)采用对氯气及氯化氢溶解能力较强的冰醋酸 作溶剂时 , 控制好氯化终点 , 可以使 1 的收率与纯度均 达到 99 %以上 。
(2)用过量 20 %浓度为 10 %的碱来水解 1 , 可使 2 的收率达到 99 %以上 。
(3)采用连续抽提的方法来萃取水溶性好的 3 可 以使其回收率达到 99 %以上 , 总收率达 80 %以上 。
表 2 碱的种类和碱的浓度对 1 碱解的影响 ＊
碱的浓度(%)
5
8
10
15
20
KOH
60
92
98 .5
89
52
NaOH
35
87
90 .2
87
65
＊1 0 .1mol , 碱 0 .36mol , 反应温度 60 ℃65 ℃
2 .3 3 的萃取与纯化 据文献报道 , 3 由于具有两个亲水基团而在水中
纯度的因素进行分析研究 , 发现影响 3 的色泽与纯度 的关键因素是二氯化物中残留的少量一氯化物及三氯 化物 , 以及它们在碱解过程中缩合产生少量红色粘稠 物 , 前者在碱水中溶解度较小 , 后者在酸化后的水中溶 解度较小 。 我们采用酸化前和酸化后两次萃取方法 , 基本上清除了上述副产物带来的杂质 , 产品只须一次 结晶就可达到要求 , 并在扩试生产中采用 。
参考文献
图 1 D/ L 扁桃酸连续萃 取装置 A .被萃取液 ;B.产品和萃取液
3 的纯化 , 文献中均采用多次重结晶的方法来实 现 , 不仅操作繁 , 溶剂损耗大 , 而且产品在溶剂中溶解 量大 , 因而导致收率大为降低 。我们通过对影响产品
[ 1] Corson B.B ., et al nanic Synthesis[ M] .John Wiley :New York :1941, Collect .Voll.(Ⅰ):336.
CHEN Hong-biao , LIN Yuan-bin , LIU Zhan-peng
(College of Chemistry , Xiangtan University , Xiangtan 411105, China)
Abstract :The synthesis technology of D/ L mandelic acid , such as retrieve of solvent , synthesis of the “bichloride” , purification and extraction of the product , has been optimized efficiently .The yield reached to 80 % with 99 .4 % purity . Keywords :D/ L mandelic acid ;synthesis ;purification ;technology
OH
○
CN H+ 3 O
OH
OH
○
O
○ CHO +CHCl3 OH-
OH OH
○
O
副反应 :2 ○ CHO -OH ○
OH + ○ CO2H
收稿日期 :2001-08-14 作者简介 :陈红飙 (1967 -), 女 , 硕士 , 湘潭大学化学学院讲师, 主要从事有机合成化学的教学与科研 。Tel :(0732)8292204
醋酸 500mL , 控制温度不超过 60 ℃通氯气(约 5h), 此
时溶液变成黄色 , 减压蒸 馏回收约 450mL 冰醋 酸 , 剩 余物倒入 3000mL 冰水中 , 分出催泪性油状物 1 189g 。 收率接近理论值 。
1 .3 D/ L 扁桃酸(3)的合成 在 2000mL 反应瓶中加入氢氧化钠 144g(3 .6mol)