对特发性肺纤维化诊治国际循证指南的理解与思考

对特发性肺纤维化诊治国际循证指南的理解与思考
张德平
【关键词】肺纤维化，特性性；国际循征
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种特殊类型的、原因不明的、慢性进行性纤维化型间质性肺炎。

主要发生于老年人，病变局限于肺部，组织病理学或/和高分辨计算机层面X线成像术(high resolution computed tomography, HRCT)显示为普通间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)特征[1]。

IPF临床上并不罕见，据估计其发病率约为(2～29)/10万，并且有逐渐增加趋势。

但有关IPF的诊断和治疗的认识还存在许多争议。

为此，2011年3月美国胸科学会(American Thoracic Society, ATS)、欧洲呼吸学会(E uropean Respiratory Society, ERS)、日本呼吸学会(Japanese Respiratory Society, JRS)和拉丁美洲胸科学会(Latin American Thoracic Association, ALAT)联合制定了IPF诊断和治疗的询证医学指南。

新指南分析了2000年ATS/ERS共识公布以来所积累的研究资料，为新指南的修订提供了循证医学证据，并主张替代2000年ATS/ERS发表的IPF诊断和治疗的国际共识，因而新指南是当前最具指导意义的文件[1]。

然而，如何正确理解和运用这个指南仍然是国内临床医师所面临的一个重要问题。

一、关于IPF的诊断
新指南提出了IPF的诊断标准：①排除其他已知原因的间质性肺疾病(如家庭或职业环境暴露、结缔组织疾病和药物毒性)；②未施行外科肺活检的患者HRCT显示为典型UIP型；
③施行外科肺活检的患者应结合HRCT和外科肺活检病理类型。

新指南提出了HRCT对UIP型的诊断标准，分为典型UIP型(符合所有4个特征)和可能UIP型(符合所有3个特征)两种，但必须无不符合UIP型所列的特征，见表1。

对外科肺活检组织病理提出分为UIP型、可能UIP型及疑似UIP型3种诊断标准，但也须无不支持UIP 诊断特征，见表2。

外科肺活检组织病理应与HRCT表现相结合，确定其诊断是典型UIP、
可能UIP还是不符合UIP，见表3[1]。

表1 UIP型的HRCT诊断标准
Table 1 HRCT criteria of UIP
典型UIP型(符合所有4个特征) 可能UIP型(符合所有3个特征) 不符合UIP型(7个特征中任意1项)
●病灶以胸膜下、基底部为主；
●网格状异常改变；
●蜂窝肺伴或不伴牵张性支气管扩张；
●无不符合UIP型所列的特征。

●病灶以胸膜下、基底部为主；
●网格状异常改变；
●无不符合UIP型所列的特征。

●病灶以上、中肺为主；
●病灶以支气管血管束周围为主；
●广泛的毛玻璃影(范围超过网格影)；
●过多的微结节(双侧、上肺为主)；
●散在的囊腔(多发、双侧、远离蜂窝
区)；
●弥漫性马赛克征/气体陷闭(两侧分
布，三个或以上肺叶受累)；
●支气管肺段/肺叶实变。

表2 UIP型的组织病理学标准
Table 2 Histopathology criteria of UIP
UIP型(所有4条标准) 可能UIP型疑似UIP型
(所有3条标准) 非UIP型
(6条标准中任何1条)
●以胸膜下或间隔旁分布为主的明显纤维化和结构紊乱的证据，伴或不伴蜂窝；
●肺实质斑片状纤维化改变；●明显纤维化和结构紊
乱的证据，伴或不伴蜂
窝；
●缺乏斑片状受累或成
纤维细胞灶二者之一；
●无不支持UIP诊断的
●斑片或弥漫肺实质
纤维化改变，伴或不
伴肺间质炎症；
●缺乏典型UIP的其
他标准；
●无不支持UIP诊断
●透明膜；
●机化性肺炎；
●肉芽肿；
●远离蜂窝区明显的炎性
细胞浸润；
●显著的气道中心性病变；
●出现成纤维细胞灶；
●无不支持UIP诊断特征。

特征；或仅有蜂窝肺改
变也可诊断可能UIP
型。

的依据。

●提示其他诊断的特征。

表3 HRCT与外科肺活检相结合诊断IPF
Table 3 Diagnosis of IPF with HRCT and surgical lung biopsy
HRCT类型SLB类型IPF的诊断
典型UIP UIP 是
可能UIP 是
疑似UIP 是
无法分类的肺纤维化是
非UIP 否
可能UIP UIP 是
可能UIP 是
疑似UIP 可能
无法分类的肺纤维化可能
非UIP 否
不符合UIP UIP 可疑
可能UIP 否
疑似UIP 否
无法分类的肺纤维化否
非UIP 否
从以上诊断标准可见，新指南强调了HRCT在IPF诊断中的重要地位，甚至比病理学
改变更重要。

由于许多研究证实HRCT诊断UIP阳性预测值可达到90%～100%，新指南首次提出根据UIP的HRCT特点可作为独立的IPF诊断手段。

2000年ATS/ERS共识中提出的主要和次要临床(即非病理性)诊断标准已被废除。

对具备UIP典型HRCT表现者不必行病理活检，也不需要作经支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB)或支气管肺泡灌洗术(bronchoalveolar lavage, BAL)细胞学分析。

但当HRCT呈现可疑UIP型或不符合UIP型时，则有可能需要SLB的组织病理学检查以作出进一步准确的诊断。

目前国内HRCT尚不普及，若用普通CT常难以显示典型的蜂窝样改变，也不易与其他间质性肺炎鉴别，致使IPF易被误诊为非IPF间质性肺炎。

因此，对怀疑为间质性肺炎者应尽可能作HRCT检查。

同时，应当正视目前国内很少有专门从事间质性肺病诊断的放射科医师，许多呼吸科医师对UIP的HRCT改变尚缺乏足够的认识，导致间质性肺炎的误诊和漏诊。

因此，呼吸科医师应加强对指南的学习并与放射科和病理科沟通，进行多学科讨论，这也是目前被认为获得准确诊断最为重要的环节。

诊断IPF必须首先排除继发性间质性肺炎以及特发性间质性肺炎的其他类型。

据估计大约15%～20%的间质性肺炎患者伴有基础结缔组织病，而且大约平均有20%(17%～25%)的CTD相关性间质性肺炎患者肺部病变，或肺部症状可能出现在典型的CTD系统性表现数月至数年之前。

因此，对较年轻(＜50岁)的女性患者需注意排除继发于结缔组织疾病的可能[2]。

还应注意，虽然指南强调了HRCT在IPF诊断中的作用，但HRCT表现为UIP者也不是I PF所特有的。

许多肺部疾病的HRCT也可呈现蜂窝样改变，如纤维化型非特异性间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺炎、终末期结节病、慢性过敏性肺炎、Hermansky-Pudlak syndrome(HPS)等，所以必须作相关检查予以排除[3]。

2000年ATS/ERS共识曾指出TBLB和BAL检查是IPF诊断的主要指标，但目前认为T BLB和BAL在IPF诊断中的作用有限，不应作为常规检查手段，但当HRCT改变不典型，特别是不能除外结节病、过敏性肺炎、肺泡细胞癌、肺癌性淋巴管炎、肺结核等病变时，这两种检查仍不失为创伤性很小的简便手段。

对BALF中淋巴细胞计数≥40%者应考虑过敏性肺炎[1,4]。

外科肺活检通常并不需要，典型的HRCT往往可以独立作出IPF的明确诊断。

外科肺活检主要适用于临床征象及HRCT特征不典型，尤其是考虑为非IPF的其他疾病患者。

但应注意，即使外科肺活检显示UIP，其组织病理学类型也并不是IPF所特有的，尚可见于结缔组织病相关性间质性肺病(connective tissue disease-interstitial lung disease, CTD-IL D)、石棉肺、药物性间质性肺疾病和慢性过敏性肺炎等，应当注意鉴别。

此外，有研究显
示接受多肺叶活检的患者中，有12%～26%的患者可能同时存在UIP和NSIP型的病理学改变，这类患者的临床病程和预后与UIP患者相一致，若取单个部位活检标本可能存在诊断错误。

此外，是否作SLB还应权衡手术对患者的益处与风险，少数患者有可能诱发IPF急性加重，故应加以注意[5]。

二、关于IPF的治疗
基于发表的资料结果显示，至今尚无证实有特效治疗IPF的药物。

新指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见，推荐强度分为强不推荐(大多数患者不需要应用)、弱不推荐(多数患者不需要应用，部分患者可能是合理的选择)、弱推荐(多数患者需要应用，部分患者不用是合理的选择)和强推荐(大多数患者需要应用)四级，见表4。

表4 IPF的治疗推荐建议
Table 4 Suggested the treatment of IPF
推荐强度治疗方案的选择
强不推荐单用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素与免疫抑制剂联合应用、干扰素γ1b、波生坦、依那西普
弱不推荐N-乙酰半胱氨酸和硫唑嘌呤及糖皮质激素联合应用、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气以及治疗合并的肺动脉高压
弱推荐肺康复治疗，IPF急性加重患者应用糖皮质激素，无症状的胃食管反流患者的治疗
强推荐静息状态下低氧血症者长期氧疗、适宜的患者施行肺移植
从上述推荐意见来看，IPF目前尚缺乏有效的治疗措施。

IPF是一种慢性病，虽然绝大多数患者的病情在数年中缓慢发展，甚至稳定，但确诊后平均中位生存时间仅约2～3年，其生存率甚至比许多癌症还低[1,6]。

如何改善患者的生活质量、延长生存时间是临床医师所面临最为困难的问题。

选择副作用小并有一定作用的治疗药物会增强患者战胜疾病的信心，有利于患者的康复。

目前已有几种药物临床试验研究结果显示对IPF患者有一定作用，虽然这些药物的效果尚需更高质量的研究结果证实。

研究证实N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物(华法令)、吡非尼酮以及N-乙酰半胱氨酸联合泼尼松和硫唑嘌呤等，均可减缓IPF患者的肺功能下降速率，延长无进展生存(progression-free survival, PFS)时间，并有较好的耐受性[7-11]。

特别是N-乙酰半胱氨酸和吡非尼酮的有较好的安全性，在目前尚无更好治疗药物的情况下，应当积极尝试使用。

以往认为，IPF的发生是一种慢性炎症的结果，因而提出对IPF应采用抗炎治疗。

新近的观点认为，IPF的发生是由于尚未明确的刺激导致序贯性肺损伤，反复过度的损伤修复最终导致肺纤维化。

由于目前无确切的证据表明糖皮质激素治疗的效果优于不治疗，而且糖皮质激素存在明显的副作用，因此，应用糖皮质激素治疗肺纤维化已基本被否定，对确诊为I PF者不应当应用糖皮质激素，特别是对年龄超过70岁或有糖尿病等基础疾病者。

因为药物的不良反应可能超过其潜在的作用。

但应当注意到，目前国内对IPF的诊断水平尚有缺憾，而且临床上诊断IPF多采用非外科肺活检的方法，可能会存在相当比例的非UIP被误诊。

对那些HRCT不典型的患者可试用泼尼松等治疗3个月，并对患者的临床症状、影像学改变和肺功能检测等客观指标进行评价，以决定是否继续治疗，若无改善则逐渐停用药物[12]。

三、关于IPF预后的评价与监控
IPF的自然病程比较复杂，绝大多数患者在诊断后的数年间呈缓慢进展，但某些患者可长期稳定，另有部分患者出现快速进展和恶化，最终因呼吸衰竭或并发症死亡。

具体某一患者病情如何发展目前尚无确切的指标来预测。

但一般认为下列因素对患者的预后有影响：呼吸困难的严重程度、弥散量(carbon monoxide diffusing capacity, DLCO)＜40%的预计值、
6min步行试验中血氧饱和度＜88%、HRCT蜂窝的分布范围及合并肺动脉高压等。

在对患者随访和监控过程中，若患者出现：呼吸困难逐渐加重、用力肺活量FVC绝对值下降≥10%、DLco绝对值下降＞15%、HRCT显示纤维化进展，则提示预后不佳，死亡率增加。

另外每年约有5%～10%的患者可出现不同的并发症，如肺炎、肺栓塞或心力衰竭等使呼吸功能急剧恶化，特别是有部分患者会在没有明确诱因下出现急性呼吸功能恶化，这种情况称为IPF 急性加重(acute exacerbation of IPF, AEIPF)，往往是死亡的重要原因[1,13]。

新近研究发现，AEIPF在1年和3年的发生率分别为14．2%和20．7%，提示AEIPF的实际发病率可能比过去预计的更高，故应予以重视[14]。

由此可见，对IPF患者应注意随访观察，通常每3～6个月应对患者病情的严重程度进行评估，特别是呼吸困难程度、肺功能、HRCT变化等。

除疾病本身的严重程度外，还应注意有无并发症，如肺动脉高压、肺癌、肺栓塞等。

监测的意义在于及时发现和及时处理病程中的新问题，并给予相应的治疗，如氧疗、急性加重给予糖皮质激素治疗和有条件情况下的肺移植等[1]。

总之，IPF诊断和治疗的循证医学指南是对目前临床医师诊治IPF的重要指导纲领，对提高IPF的诊治水平必将有重要的帮助。

但是任何指南均是概略性的并有时限性，不可能非常完整和全面，也不可能涵盖具体病例，临床医师应当结合每个患者的具体情况认真分析，作出合适的治疗选择。

参考文献
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