注射剂的投料顺序研究
从上游到下游之药物注射剂研发基本技术要求 附新药注射剂的处方开发的基本思路
从上游到下游之药物注射剂研发基本技术要求笔者主要是参考目前国内外与注射剂相关的指导原则或技术要求及文献，并将这些文献资料进行整理与总结。
主要目的是希望能给读者提供思路借鉴，以起到抛砖引玉的作用。
但限于笔者水平，如果有不妥或疏漏之处，还恳求大家多提宝贵意见和予以谅解。
一、药物注射剂的剂型选择基本原则注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体、植入剂、原位凝胶等特殊类型载药系统的注射剂。
（一）药物的物理化学性质及生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
（二）明确注射剂研发的临床意义、临床治疗目的和用药的依从性在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。
例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。
此外，需要考虑医生用药和患者使用的依从性。
除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。
总体原则是：口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。
对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。
（三）注射剂不同剂型的选择不鼓励小容量注射剂（2OmL以下）、大容量注射剂（50 mL以上）、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。
国家药监局关于印发药品抽检探索性研究原则及程序的通知
国家药监局关于印发药品抽检探索性研究原则及程序的通知文章属性•【制定机关】国家药品监督管理局•【公布日期】2024.03.25•【文号】国药监药管〔2024〕15号•【施行日期】2024.03.25•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家药监局关于印发药品抽检探索性研究原则及程序的通知国药监药管〔2024〕15号各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团药品监督管理局，中国食品药品检定研究院：为进一步规范药品抽检工作，指导各地药品监管部门及药品检验机构科学开展探索性研究，更好地发挥药品抽检服务药品监管的实际效能，国家药监局组织制定了《药品抽检探索性研究原则及程序》，现印发给你们，请遵照执行。
有关事项通知如下：一、药品抽检是上市后药品监管的重要手段，是防范药品潜在风险隐患、提升药品质量水平的重要技术支撑。
药品抽检，尤其是探索性研究，要始终坚持问题导向、风险防控的总原则，以对药品质量风险的早发现、早防范、早排除为根本目的。
二、省级药品监管部门可根据本行政区域内监管实际需求，在地方药品抽检中组织开展有针对性的探索性研究，并加强统一领导和协调管理，指导相关药品检验机构按照《药品抽检探索性研究原则及程序》等要求开展探索性研究，探索性研究结果可以作为药品监管部门采取风险控制以及进一步监管措施的参考。
三、开展探索性研究应在充分调研基础上进行，要结合当前药品监管需求和药品工业化生产实际，充分了解研究品种的行业现状、临床用药、质量标准和存在问题等，从可能影响药品质量安全的关键因素和重要环节入手，进行科学、深入、准确的分析研究，发现并提出在质量标准、原辅料、工艺处方、包装材料、说明书以及涉嫌违法违规生产等方面的问题线索、可能原因、改进措施以及进一步加强监管的意见或建议。
四、省级药品监管部门要对探索性研究发现的问题组织综合分析研判，并根据研判结果分类施策，切实将探索性研究结果转化为具体的监管措施或质量提升手段；对涉及其他省份企业的，在综合分析研判时要充分听取企业所在地省级药品监管部门的意见建议，共同研究确定应采取的监管措施；对工作中发现区域性、系统性重大质量风险隐患的，应及时采取有效的风险控制措施，分析问题原因，科学妥善处置，并将有关情况报告国家药监局。
注射液调配流程
注射液调配流程摘要：本研究详尽阐述了注射液配制的全过程，涵盖了准备阶段、操作流程、质量监控以及后续处理等关键环节。
注射液配制作为医院药学服务的关键环节，对患者的用药安全性和治疗成效具有直接影响。
文章首先探讨了注射液配制的背景及其重要性，随后对配制流程的各个阶段进行了细致的描述，包括配制环境的规范要求、操作流程的标准程序、质量控制的核心要素以及配制后的处理策略。
通过对这些流程的深入剖析，本研究旨在为医疗机构提供科学的注射液配制指导和实践建议。
关键词：注射液调配；流程；质量控制；医院药学服务Abstract: This study comprehensively elaborates on the entire process of preparing injectable solutions, covering key aspects such as the preparation phase, operational procedures, quality monitoring, and subsequent handling. The preparation of injectable solutions, as a critical component of hospital pharmacy services, has a direct impact on the medication safety and therapeutic outcomes of patients. The article first discusses the background and importance of injectable solution preparation, followed by a detailed description of each stage of the preparation process, including the standard requirements for the preparation environment, the standard procedures for operational processes, the core elements of quality control, and the handling strategies after preparation. Through an in-depth analysis of these processes, this study aims to provide scientific guidance and practical recommendations for the preparation of injectable solutions to medical institutions.Keywords: Injectable solution preparation; Process; Quality control; Hospital pharmacy services一、引言1.1 注射液调配的定义及其重要性注射液调配，即在医疗实践中，依据医师处方，将药物按照特定剂量和比例，精确配制成可供注射使用的液体药物的过程。
注射剂的制备
一、注射剂车间的设计与生产管理
注射剂生产车间按生产工艺及产品质量要求可分一般 生产区、控制区、洁净区。
一般生产区指无空气洁净度要求的生产或辅助房间。 控制区指对空气洁净度或菌落数有一定要求的生产或
辅助房间，一般定为>10万级或10万级。 洁净区指有较高洁净度或菌落数要求的生产房间。一
(二) 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系
若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注 射的pH值。
玻璃容器若不耐水腐蚀，则在盛装注射 用水有时产生“脱片”现象。
不耐碱或不耐侵蚀的容器，在装入磺胺 嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸 氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类的注 射液时往往灭菌后或长期贮存时发生 “小白点”、“脱片”甚至产生混浊现 象。
注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成 (一般12小时)。
凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。
(二) 检漏
检漏用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌后，稍开 锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低， 然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低。
如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。当真空 度 达 到 85.3 ～ 90.6kPa(640 ～ 680mmHg) 后 ， 停 止抽气。
我国对澄明度检查的要求：取供试品，在 黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目 检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断 标准的规定。
国内生产的BY-1型澄明度检测仪可以用 于澄明度检查，并可调节照度，使用方便。
(二)热原检查
热原检查目前各国药典法定的方法仍为 家兔法。选用家兔作试验动物，是因为 家兔对热原的反应和人是相同的。
如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往 往发生爆裂、漏气等现象。
玻璃安瓿的清洁度不良，特别是粘着于 瓶壁的麻点或玻屑等不易洗净，而在灌 封及热压灭菌后往往脱落而成废品。
中药注射剂研究的技术要求
中药注射剂研究的技术要求为了提高中药注射剂的研制水平，加强研制的指导和治理，使其达到安全、有效、可控、稳固的要求，促使研制工作进一步规范化、科学化和标准化，除执行《中国药典》现行版制剂通则注射剂项下有关规定及《新药审批方法（1999年）》（以下简称《方法》）中有关规定外，针对中药注射剂的特点，特制定本技术要求。
一、中药注射剂的研制应依照临床急、重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径者为原则。
二、中药注射剂在新药审批治理中，属于中药新药第一或第二类范畴，因此其申报资料项目、相关的技术要求和治理规定等均按相应类别要求进行。
注射剂的小水针、粉针剂、大输液互相改变，而不改变给药途径的属四类新药。
原剂型上市前未按二类新药技术要求作过临床研究的，该新药临床试验要求同二类新药。
原剂型上市前、曾按二类新药技术要求作过临床研究的，新药临床试验先按四类新药要求进行Ⅱ期临床试验，然后申请试生产，试生产期间需进行Ⅳ期临床试验。
三、研制中药注射剂的单位必须具备相应的技术力量和设备条件。
四、处方（一）处方应表达源于中医药，进展中医药的原则。
（二）应以中医药理论、文献古籍、临床体会或现代有关研究成果等资料来阐述选题目的与处方依据。
处方药味宜少而精。
（三）中药注射剂的组份能够是有效成分、有效部位、单方或复方。
除复方中的药材能够是省、自治区、直辖市药品标准外，其它组份必须符合国家药品标准。
省、自治区、直辖市药品标准收载的药材，应按《方法》中《新药（中药材）申报资料项目》要求附第2、10、11项资料及省药品监督治理部门的批准件（复印件）；如组份未制订标准，则须按相应类别报送有关资料，并随制剂一起上报审定。
五、制备工艺（一）制备工艺的研究应按《中药新药制备工艺研究的技术要求》进行，结合注射给药的特点和要求，通过不同方法的研究比较，选出合理、先进的制备工艺。
（二）以有效成分或有效部位为组份的注射液，须详细写明该有效成分或有效部位的制备工艺全过程，列出与质量有关的关键技术条件和试验数据，说明确定该工艺的理由，或提供国家药品标准；以净药材为组份的复方注射液，应该用半成品配制，并制定其内控质量标准，符合要求方可投料。
注射剂的制备工艺流程之欧阳引擎创编
注射剂的制备工艺流程欧阳引擎（2021.01.01）1.配制配液应在洁净区内进行。
配液方法通常有稀配法和浓配法两种，根据产品的不同要求，将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度，或将全部原料加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。
提高注射剂的澄明度和稳定性的措施：（1）热处理冷藏，即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏，使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。
（2）活性炭处理使用0.1%～1.0%的经150℃干燥活化3～4h的针用活性炭与药液同煮至沸，稍冷后过滤；使用时应注意活性炭对有效成分的影响。
加入附加剂，如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。
2.滤过（1）初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。
常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。
（2）精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器（球、棒）、微孔滤膜滤器及超滤器等。
其中，G3、G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤，G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌；0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。
（3）常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。
3.灌封灌封包括药液灌注和安瓿熔封，这两步应在同一室中进行。
灌封有手工和机械两种灌封操作，大生产常用自动安瓿灌封机。
（1）灌注①应做到剂量准确。
②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免爆裂或产生焦头。
③接触空气易变质的药物，在灌装过程中，应排除容器内空气，可填充二氧化碳或氮等气体，并立即用适宜的方法熔封或严封。
（2）熔封安瓿的熔封应严密，无缝隙，不漏气，颈端应圆整光滑，无尖头及小泡。
4.灭菌和检漏（1）灭菌注射剂熔封或严封后，一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌，以保证制成品无菌。
中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌（100℃，30～45分钟），容量较大的可酌情延长灭菌时间。
（2）检漏注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。
目的是将熔封不严的注射剂剔除。
5.印字与包装注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。
注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察
注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察随着社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的改变，吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，给患者带来极大的痛苦，且生活质量下降。
因此，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注。
基于以上原因，开发生产安全、有效的抗消化性溃疡药物已成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，是壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更好的药代动力学性质[1～2]。
埃索美拉唑为弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制[3～8]。
埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐，其水溶性较好，但pH依赖性较强，且溶液状态下不太稳定，适合开发成冻干制剂。
其适用于口服不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者，我们以上市药品“注射用埃索美拉唑钠”为参比制剂，进行仿制研究，开发出适应大生产的处方工艺等，现将研究结果报道如下。
1 仪器与试药仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；pHS-3C型酸度计（上海雷磁仪器厂）；XP204电子天平（***** TOLEDO公司）；聚丙烯过滤器（0.2μm，Millipore公司）；YB-2型澄明度检测仪（天津大学精密仪器厂）；Lyo-5冷冻干燥机（上海东富龙科技有限公司）；V20型卡尔费休水分测定仪（***** TOLEDO公司）。
试药：埃索美拉唑钠原料药（江苏正大丰海制药有限公司，批号：***-*****）；依地酸二钠（湖南尔康制药有限公司，批号：***-*****）；依地酸钙钠（湖南尔康制药有限公司，批号：***-*****）；奥美拉唑对照品（中国食品药品检定研究院，批号：*****-*****，含量100.0%）；耐信（阿斯利康制药有限公司，批号：PANG（分：***-*****）；其他试剂均为市售分析纯。
注射剂的制备工艺流程
注射剂的制备工艺流程１．配制配液应在洁净区内进行。
配液方法通常有稀配法和浓配法两种，根据产品的不同要求,将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度,或将全部原料加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。
提高注射剂的澄明度和稳定性的措施:（１）热处理冷藏，即将配制的注射液加热至950℃以上３0分钟后冷藏，使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。
（2)活性炭处理使用0.1%~1.0％的经１50℃干燥活化3~4h的针用活性炭与药液同煮至沸，稍冷后过滤;使用时应注意活性炭对有效成分的影响。
加入附加剂,如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。
２.滤过（１）初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。
常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。
(２）精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器(球、棒）、微孔滤膜滤器及超滤器等。
其中,G3、G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤,Ｇ6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌;0.２２μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。
(３)常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。
3.灌封灌封包括药液灌注和安瓿熔封，这两步应在同一室中进行。
灌封有手工和机械两种灌封操作，大生产常用自动安瓿灌封机。
（1）灌注①应做到剂量准确。
②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞,以免爆裂或产生焦头。
③接触空气易变质的药物，在灌装过程中,应排除容器内空气，可填充二氧化碳或氮等气体,并立即用适宜的方法熔封或严封。
(2）熔封安瓿的熔封应严密,无缝隙,不漏气，颈端应圆整光滑,无尖头及小泡。
４.灭菌和检漏（1)灭菌注射剂熔封或严封后，一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌，以保证制成品无菌。
中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌(１０0℃,30~45分钟），容量较大的可酌情延长灭菌时间。
(２）检漏注射剂在灭菌时或灭菌后,应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。
目的是将熔封不严的注射剂剔除。
５.印字与包装注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。
注射剂的制备
3.安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理 稳定性等 化学检查：耐酸、碱性和中性检查 装药试验：安瓿与药液的相容性
4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有1定长度 圆口：颈口截面熔融光滑
5.安瓿的洗涤 1般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋酸 水溶液蒸煮 安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗 涤机组
2.注射液的过滤 过滤作用：依靠截介质的拦截作用 过滤方式：表面过滤→颗粒被截留在介质表面上 深层过滤→颗粒被截留在介质孔道内
1 影响过滤的因素 液体的流动遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L 影响滤速 v＝V/t 的因素：P↑,v↑；r↓,v↓； S↑,v↑； ↑,v↓；L↑,v↓ 增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质 颗粒变粗等
在注射液生产中,1般采用2 级过滤：
预滤 砂滤棒、垂熔玻璃 漏斗、板框式压滤机或预滤 膜 →精滤 滤膜
4 注射液的灌封
灌封：手工和机械灌封 封口：拉封和顶封 要求严 密不漏气,颈端圆整光滑,无尖 头和小泡,常用拉封 注意事项：剂量准确；药液 不沾瓶；惰性气体的通入 出现问题：剂量不准；封口 不严；出现大头、焦头、瘪 头、爆头等 应分析原因及时 解决
3 过滤装置
①普通漏斗 玻璃和布氏 ②垂熔玻璃滤器 垂熔玻璃 漏斗、滤器和滤棒 3号和G2号常压过滤；4号和 G3号减压或加压过滤；6号以及 G5、G6号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗,并以1%2%硝酸钠硫酸液浸泡处理 ③砂滤棒 硅藻土滤棒和多 孔素瓷滤棒
垂熔玻璃滤器
④板框式压滤机 多用于注射剂预滤
2 过滤介质与助滤剂
常用过滤介质： ①滤纸 普通和分析用滤纸 ②脱脂棉 口服液体过滤 ③织物 精滤前的预滤,或注射剂脱碳过滤 ④烧结金属 注射剂初滤 ⑤多孔塑料 1、5、7m,其中1m可用于注射剂过滤 ⑥垂熔玻璃 广泛用于注射剂过滤 ⑦多孔陶瓷 主要用于注射剂精滤 ⑧微孔滤膜 主要用于注射剂精滤和除菌过滤
注射剂研发的基本流程细则
注射液研发的流程一、试验前期资料信息的收集1、初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额、销量，药物研究历史等安全有效的信息，有无专利和保护信息、技术壁垒等。
2、综合评估撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优劣势，经费预算与市场回报。
3、是否有合法原料提供，及价格如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明；对于仿制原料的话，必须对药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须与制剂一同申报。
4、了解临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料5、了解国内及进口制剂剂型及规格全面掌握拟仿制药物的国内外上市情况，包括上市的剂型、规格、厂家等。
6、产品质量标准查阅产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，并试着草拟自己的标准。
7、工艺研究资料查阅参考文献（CNKI、博硕论文、维普、专利），查阅其合成工艺或制剂工艺，或查找相同剂型的工艺研究资料，对其分析汇总，撰写自己的初步研究方案。
8、专利、国家政策及生产注册情况查询专利、国家政策及生产注册情况，以保证产品研究能够顺利报批。
二、试验用物品的采购1、原料的采购如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料的种类，是注射级别的还是口服级别的，原料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否充足，价格如何等。
2、辅料和包材的购买要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略知道所用辅料和包装材料的种类和用量，已有的材料不需购买，没有的在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家资质（生产许可证和营业执照，GMP 证书），药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。
碳酸氢钠注射液资料8
资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料和文献资料一、完整处方:处方： 2ml:0.1g碳酸氢钠 100gEDTA-2Na 0.4g乳酸 4g注射用水 2000ml制成 1000支二、制剂工艺:1. 制备方法按处方量称取碳酸氢钠、EDTA-2Na和乳酸加入约1/2量注射用水，热搅拌使完全溶解，然后加注射用水至全量。
取溶液测定pH值约7.5～8.5。
加入0.1%活性炭搅拌均匀，搅拌约20分钟，过滤，除去活性炭，取滤后溶液测定含量应为标示量的90.0%～110.0%，调整分装机至规定装量，将滤液分装于安瓿瓶中，封口。
于100℃灭菌30分钟。
2. 工艺流程图图一：小容量注射剂工艺流程图：三、处方工艺选择依据1. 规格的确定已上市的碳酸氢钠注射液的主要规格为：10ml：0.5g 、100ml：5g 和250ml：12.5g。
因此我公司在不改变原有浓度的情况下特申报2ml：0.1g的碳酸氢钠注射液以方便临床使用。
2. 溶解性能根据碳酸氢钠原料药标准项下性状描述，碳酸氢钠在水中溶解，在乙醇中不溶。
3.处方筛选：3.1 碳酸氢钠注射液：样品溶液经灭菌后有小白点的异样物，PH 值增加。
此处方需要调整。
3.2 碳酸氢钠-EDTA-2Na：样品溶液经灭菌后虽没有小白点的异样物产生，但PH值仍增加。
此处方仍需要调整。
3.3 碳酸氢钠-EDTA-2Na-乳酸：样品溶液经灭菌后即没有小白点的异样物产生，并且PH值也基本无变化。
因此可以确定处方中的辅料为EDTA-2Na和乳酸。
4. 活性炭用量的确定按照确定的处方制备碳酸氢钠溶液，取适量分成4份，分别按重量体积比(w/v)0%、0.1%、0.2%、0.3%加入针用炭，70℃搅拌吸附约20分钟，过滤去炭，取续滤液测定含量，结果见表1。
表1 活性炭用量对药物吸附作用的影响活性炭浓度（%）药物含量*（%）099.720.1 99.690.2 99.570.3 99.44由以上实验结果可知，0.1%、0.2%的活性炭对碳酸氢钠几乎无吸附作用，0.3%的活性炭对碳酸氢钠稍有吸附，考虑到0.1%的活性炭足以除去杂质和热源，故活性炭的用量可确定为不超过0.1%。
注射剂一致性评价药学研究要点
注射剂一致性评价药学研究要点2006 年美国FDA 率先提出了“质量源于设计”(Quality by Design，QbD) 的理念，迅速在制药行业内得到广泛认同。
自2013 年开始，FDA 要求仿制药的开发和生产均要采用QbD 理念。
QbD的核心是基于参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile，QTPP) 和关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQA) 建立系统的风险质控体系，是对产品属性、生产工艺和产品质量之间关系的深刻理解[10]。
开展注射剂一致性评价即是按照QbD的理念，从参比制剂的选择、处方工艺、原辅包质量控制、产品质量研究与控制以及稳定性研究等方面建立风险评估体系，分析注射剂质量风险来源，最终达到与参比制剂质量一致的要求。
3.1 关于参比制剂的选择参比制剂的正确与否直接影响到产品技术审评，属重大风险项。
申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
3.2 处方和工艺技术要点3.2.1处方根据《技术要求》的要求，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～105％。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方合理性分析。
建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。
处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。
3.2.2 工艺研究建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺，主要参考文献为：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等，合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。
实验五注射剂的制备
实验五 注射剂的制备一、实验目的1. 通过实验建立无菌概念，掌握无菌与灭菌制剂生产工艺中的关键操作。
2. 掌握注射剂生产的工艺过程和操作要点。
包括注射剂所用容器的处理、配液、滤过、灌封通气、灭菌等基本操作。
3. 熟悉注射剂成品质量检查标准和方法，包括安瓿的漏气检查、澄明度检查、pH值检查等基本操作，了解影响成品质量的因素。
4. 熟悉无菌操作室的洁净处理、空气灭菌等。
二、实验原理注射剂系指用药物制成的供注入体内的无菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配制成溶液或混悬液的无菌粉末。
注射剂起效迅速，剂量准确，特别是常作急救危重病人用的静脉滴注的输液。
由于注射剂直接注入体内，吸收快，所以对生产过程和质量控制，都要求极其严格。
注射剂的质量要求包括无菌、无热原、澄明度合格、使用安全、应无毒性和刺激性；注射液的 pH值应接近体液，一般控制在4-9范围内；凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆渗透压相等或接近；稳定性合格，即在贮存期内稳定有效；含量合格；在水溶液中不稳定的药物，常制成注射用无菌粉末，以保证注射剂在贮存期内稳定、安全、有效。
生产灭菌制剂的厂房设施必须根据卫生部颁布的《药品生产质量管理规范》（GMP）的原则设置，厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。
一般可分别一般生产区、控制区、洁净区。
一般生产区指无洁净度要求的生产或辅助房间。
控制区是指对空气洁净度有一定要求的生产或辅助房间。
洁净区是指有较高洁净度和菌落数要求的生产房间。
房间设计的布局要合理，人流物流要严格分开。
洁净级别要求高的厂房对相邻的洁净级别低的厂房一般呈相对正压。
生产车间及各岗位操作区，均应按生产和洁净级别的要求进行清洁、消毒。
洁净厂房内空气的尘粒数和活微生物数应符合规定，温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应。
注射剂的灭菌方法，应根据灭菌的药物及其制剂的稳定性进行选择。
热压灭菌法是制备注射剂和滴眼剂最常使用的方法。
热压灭菌器系受压容器，使用时要谨慎，应遵守正规的操作规程，以免发生事故。
注射剂生产工艺流程与厂方设计布局
2.2注射剂生产工艺流程简介图1:注射剂生产流程图由图1，注射剂生产流程图可以看出：注射剂生产流程[4]主要包含以下工序：原料领料工序，要求领料人员进行原料品种、批号的复核。
原料经过拆外包工序，由一般区经传递窗消毒和灭菌后，传递至十万级暂存称量间存放。
称量工序，要求操作人员准确对衡器进行校验，进行称量时要求双人二次复核品种、批号和质量并做好标识。
配液工序要求操作人员应完全遵守并按照生产指令和生产工艺卡片执行配液的各项操作，依此保证生产出合格的中间品（半成品）。
半成品经取样交质保部检测，检测标准依据《兽药典》[5]半成品检验检测合格后，药液被送入灌装工序。
内包材领料工序，要求领料人员复核瓶子外观和规格。
经过拆外包后，由一般区经传递窗传至十万级洗瓶间，由洗瓶机进行洗瓶。
西林瓶经超声清洗后进行烘干灭菌工序，按照生产工艺要求和实际生产需要进行洗瓶，根据生产要求，合理控制洗瓶数量，待灭菌冷凉瓶后，由十万级经传递窗转移至万级灌装间进入灌封工序。
灌封工序为灌装和加塞操作，其主要要求是最大限度保证装量均匀度。
灌装加塞后由传送带送至十万级扎盖间，进行扎盖工序后，进行最终灭菌工序，按照每种产品的灭菌工艺要求灭菌。
灯检工序要求按生产操作规程进行灯检，应明确标识待灯检品的品种、批号，灯检后的合格与不合格品，杜绝混批事故出现。
灯检合格后，进行贴签。
外包装材料领料工序，其主要要求准确复核标签规格和批准文号。
依据生产指令进行打印标签和合格证，经复核无误后进行贴签。
贴签工序要求按统一整齐美观标准进行贴签。
贴签 湿热灭菌 灯检 包装 装箱 入库拆外包 原料 配液 称量 灌 封药液西林瓶 拆外包 洗瓶 烘干灭菌 扎盖库房领料 批生产指令包装后进行装箱，装箱要求产品按顺序摆放并放置合格证。
包装完毕后进行入库。
3.生产车间介绍3.1车间平面布局图2:注射剂车间平面布局图由图2，注射剂车间平面布局图可以看出：注射剂车间包含非洁净区的普通区和洁净区的十万级区和万级区[6]。
维生素C注射液质量控制因素探讨
第18卷第2期2008年6月陕西国防工业职业技术学院学报Journal of Shaanxi Institute of TechnologyVol 118No 12J un .2008收稿日期:2008-01-12作者简介:闫晓前(1969-),女,高级工程师,主要从事药物制剂的教学与研究工作。
维生素C 注射液质量控制因素探讨闫晓前(陕西国防工业职业技术学院热能化工系,陕西西安 710302)摘 要:目的:探讨影响维生素C 注射液质量控制的因素;方法:从原料、辅料、金属离子、活性炭、p H 、残留余氧量、温度、投料次序这八个因素进行讨论;结果:每个因素都直接影响维生素C 注射液的质量;结论:维生素C 注射液的质量控制关键是生产时要对各个因素的控制。
关键词:维生素C 注射液;质量;因素中图分类号:TQ466/F273.2 文献标识码:A 文章编号:9490-(2008)02-0018-02 维生素C 注射液为维生素类药,能参与体内多种代谢过程,帮助酶将胆固醇转化为胆酸排泄,因而减少毛细血管的脆性,增加机体抵抗能力,用于防治坏血病,各种急、慢性传染性疾病及紫癜等的辅助治疗。
但由于维生素C 注射液特别易氧化分解变色,常出现药液颜色发黄、PH 不稳定、含量下降等质量问题,所以在生产及贮存过程中必须严格控制及考察,以达到有效提高制剂稳定性的目的。
以下是笔者结合多年来的生产实际情况,参考部分文献资料,将维生素C 注射液的质量控制因素进行探讨,分述如下:维生素C 又名抗坏血酸,它是一种水溶性维生素,主要用于预防和治疗因维生素C 缺乏而致的各种坏血病。
影响其稳定性的主要因素有:1 原料维生素C 为白色结晶或结晶性粉末,分子具有烯二醇结构,水溶液呈强酸性,自身产生的酸又可能引起维生素C 氧化水解生成糠醛,或原料生产中带入产品的杂质糠醛,糠醛在空气中继续被氧化聚合而呈黄色[1]。
维生素C 注射液变黄是由于这些降解产物聚合所致。
注射剂制备流程
一、生产用物料包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。
原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。
纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使用。
二、纯化水、注射用水1、原水处理（纯化水的制备）原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。
离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。
2、注射用水的制备注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。
其质量要求见《中国药典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h内使用。
三、人员操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。
操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。
不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。
工作服应定期清洗，更换。
四、领料按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。
五、配料领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一工序。
称量时需由第二人复核。
六、安瓿清洗将安瓿轩洗瓶机内，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时使用。
七、配液按生产工艺进行配液八、过滤将配置完成的药液过滤，除去其中所含的杂质。
九、灌封滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。
十、灭菌除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。
（灭菌要求是杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。
）十一、检漏灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。
石菖蒲投料顺序对复方麝香注射液的质量影响
石菖蒲投料顺序对复方麝香注射液的质量影响郝鹏彬;冯玉康;杨琴;高晗;孙胜斌;刘鑫;姜国志【摘要】目的:考察石菖蒲不同投料顺序对复方麝香注射液的质量影响.方法:采用不同的投料顺序,分别将石菖蒲置于提取罐的最上层、中上层、中下层和底部,研究复方麝香注射液中α-细辛醚和β-细辛醚的含量变化.结果:不同的投料顺序对复方麝香注射液中的α-细辛醚和β-细辛醚的含量有很大的影响.结论:调整石菖蒲的投料顺序,使其位于上部,以保证复方麝香注射液中α-细辛醚和β-细辛醚的含量稳定.【期刊名称】《中国现代中药》【年(卷),期】2014(016)011【总页数】3页(P931-933)【关键词】石菖蒲;投料顺序;α-细辛醚;β-细辛醚;复方麝香注射液【作者】郝鹏彬;冯玉康;杨琴;高晗;孙胜斌;刘鑫;姜国志【作者单位】神威药业集团有限公司,河北石家庄051430;神威药业集团有限公司,河北石家庄051430;神威药业集团有限公司,河北石家庄051430;神威药业集团有限公司,河北石家庄051430;神威药业集团有限公司,河北石家庄051430;神威药业(四川)有限公司,四川成都 611530;神威药业集团有限公司,河北石家庄051430;中药注射剂新药开发技术国家地方联合工程实验室,河北石家庄051430【正文语种】中文复方麝香注射液来源于古方“安宫牛黄丸”，其主要成分为人工麝香、郁金、石菖蒲、广藿香、冰片、薄荷脑。
复方麝香注射液对颅脑损伤、脑出血有治疗作用，同时可以用于病毒性脑炎的辅助治疗，在急性中毒和镇痛方面也有很好的疗效[1]。
处方中的石菖蒲为天南星科植物石菖蒲Aeorus tatarinowii Schott的干燥根茎，石菖蒲有开窍豁痰，醒神益智，化湿开胃的功能[2]。
石菖蒲特征成分主要有甲基丁香酚、顺式甲基异丁香酚、反式甲基异丁香酚、榄香素、细辛醚、α-细辛醚；现代药理研究表明，其有效成分主要包括α-细辛醚、β-细辛醚等物质[3-5]。
注射剂的投料顺序研究
注射剂的投料顺序研究1. 范围1.1注射剂的投料顺序指的是产品配液工序时，原料和各种辅料在溶剂中的投入顺序。
1.2对于有的品种而言，投料顺序对于产品质量并无明显的影响，但更多时候，不当的投料顺序会增加产品质量的风险，甚至直接导致配液工序无法完成。
1.3在大生产时，药液的配制时间远远超过实验室，药液搅拌循环的强度也大大超过实验室，因放大效应会使得不当的投料顺序显现出更明显的效果。
因此在小试阶段，就应该刻意模拟大生产可能出现的情况，有目的地进行投料顺序研究。
2. 内容注射剂中的辅料多种多样，下文根据不同种类辅料的作用进行分析，对不同辅料和原料的投料顺序及研究方式提出建议。
来2.1 强酸强碱（pH值调节剂）强酸强碱与原料的加入顺序主要考虑两方面的因素，一是原料的溶解度是否受pH值影响，二是原料水溶液的稳定性是否受pH值影响。
在原料的溶解度和稳定性均不受pH 值影响的情况下，优先选择先加入原料药，再加入强酸强碱进行pH 值调节。
这样可以避免先投强酸强碱用量不准导致需要补加或是加过需要回调的情况出现。
反之则需要先加入pH值调节剂。
如左氧氟沙星注射液，将pH值调至6.8以下，溶解度增加至原来的10倍以上；又如盐酸消旋山莨菪碱注射液，原料水溶液呈碱性，而且其碱性水溶液在室温条件下就会迅速水解，因此需要将原料药溶解至盐酸溶液中。
先投pH值调节剂的工艺，可以考虑将加入量设计为处方量的80%-90%，防止出现调过需要回调的情况。
特别是某些产品是严禁回调pH值的，如氟尿嘧啶注射液，更是如此。
2.2 缓冲剂缓冲剂一般都是无机盐，如磷酸盐、枸橼酸盐等。
处方中含有缓冲剂的产品一般都是原料水溶液易水解或对pH值非常敏感，需要将缓冲剂先行加入溶解。
加料顺序试验时，可以考虑设计将原料先溶解，在较高温度下放置2小时后（模拟生产最差条件）加入缓冲剂；同时对比先加缓冲剂，后加原料溶解后在较高温度下放置2小时，两者样品分别进行检测对比。
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注射剂的投料顺序研究
1. 范围1.1注射剂的投料顺序指的是产品配液工序时，原料和各种辅料在溶剂中的投入顺序。
1.2对于有的品种而言，投料顺序对于产品质量并无明显的影响，但更多时候，不当的投料顺序会增加产品质量的风险，甚至直接导致配液工序无法完成。
1.3在大生产时，药液的配制时间远远超过实验室，药液搅拌循环的强度也大大超过实验室，因放大效应会使得不当的投料顺序显现出更明显的效果。
因此在小试阶段，就应该刻意模拟大生产可能出现的情况，有目的地进行投料顺序研究。
2. 内容注射剂中的辅料多种多样，下文根据不同种类辅料的作用进行分析，对不同辅料和原料的投料顺序及研究方式提出建议。
来2.1 强酸强碱（pH值调节剂）强酸强碱与原料的加入顺序主要考虑两方面的因素，一是原料的溶解度是否受pH值影响，二是原料水溶液的稳定性是否受pH值影响。
在原料的溶解度和稳定性均不受pH 值影响的情况下，优先选择先加入原料药，再加入强酸强碱进行pH 值调节。
这样可以避免先投强酸强碱用量不准导致需要补加或是加过需要回调的情况出现。
反之则需要先加入pH值调节剂。
如左氧氟沙星注射液，将pH值调至6.8以下，溶解度增加至原来的10倍以上；又如盐酸消旋山莨菪碱注射液，原料水溶液呈碱性，而且其碱性水溶液在室温条件下就会迅速水解，因此需要将原料药溶解至盐酸溶液中。
先投pH值调节剂的工艺，可以考虑将加入量设计为处方量的
80%-90%，防止出现调过需要回调的情况。
特别是某些产品是严禁回调pH值的，如氟尿嘧啶注射液，更是如此。
2.2 缓冲剂缓冲剂一般都是无机盐，如磷酸盐、枸橼酸盐等。
处方中含有缓冲剂的产品一般都是原料水溶液易水解或对pH值非常敏感，需要将缓冲剂先行加入溶解。
加料顺序试验时，可以考虑设计将原料先溶解，在较高温度下放置2小时后（模拟生产最差条件）加入缓冲剂；同时对比先加缓冲剂，后加原料溶解后在较高温度下放置2小时，两者样品分别进行检测对比。
2.3 渗透压调节剂一般为氯化钠或葡萄糖。
单纯的渗透压调节剂在何时投料在绝大多数情况下对产品质量无影响，一般都是先与原料投入。
但在原料是盐酸盐的情况下，先行加入氯化钠会引发同离子效应，导致原料溶解度大大降低，原料溶解速度变慢，甚至不能溶解。
如盐酸莫西沙星氯化钠注射液，就必须先将盐酸莫西沙星溶解，再加氯化钠溶液。
当然对于溶解度极高的原料，如盐酸利多卡因，同离子效应可以忽略不计，投料顺序设计相对随意。
2.4 抗氧剂注射剂中加入适量的抗氧剂保护主药不被氧化或减少主药的氧化速度。
常见的抗氧剂如亚硫酸盐、维生素C、盐酸半胱氨酸等。
处方中含有抗氧剂说明原料水溶液易被氧化，投料时应先行加入抗氧剂。
应注意抗氧剂本身性质极不稳定，如果在配液过程中含量有较大的消耗，含量较低后其抗氧作用会被削弱。
因此投抗氧剂时尚需注意选择对其稳定的温度和pH值，并监控其投料后的含量变化情况。
2.5 有机溶剂常见的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
这些溶剂
与水结合，形成潜溶剂，增加药物的溶解度。
这类品种原料药不能单独在水中溶解，即使在形成的混合溶剂中溶解也比较困难，一般是采用原料在有机溶剂中溶解后再加水至全量的方式。
设计实验时可分别测定原料在水中、有机溶剂中、以及混合溶剂中的溶解度，为确定投料顺序提供依据。
2.6 增溶剂、助溶剂增溶剂是指药物由于表面活性剂形成胶团后，使在溶剂中溶解度增大的表面活性剂，如吐温80等。
助溶剂是指为增加难溶药物的溶解度而加入的第二种物质，使难溶性药物在某一溶剂（多为水）中溶解度增大的试剂。
增溶剂和助溶剂，也应在原料前投入。
2.7 局麻剂常见的为苯甲醇、三氯叔丁醇等。
这类物质一般在用于肌肉注射的产品中使用，降低临床使用时患者的疼痛感。
这类辅料的特点是仅在临床中起效，在处方中起不到任何化学作用，反而会因醇羟基易被氧化的特性需要加以保护。
如原料药需要高温溶解，可在原料水溶液降温后加入这类辅料；如产品需要充氮和加入抗氧剂，则需要在这些操作结束后加入。
2.8 氮气氮气需在除注射用水外的所有原辅料投入前预先在配液罐中充入。
实验室中，可在不充氮气的情况下延长配液时间，对关键质量属性进行检测，以确认氮气的作用。
总之，注射剂中的辅料基本可以分为两大类，一是在处方中对原料药起到起到抗氧、助溶、调节pH值等化学作用；二是在对原料药并无作用，但在临床中起到调节等渗、局麻等药理作用。
对于前者，原则
上应在原料药之前投入，发挥其最大效力；对于后者，应根据其辅料性质选择其投料方式，一方面保证辅料的稳定性，另一方面规避辅料的副作用。
在处方中含有多种辅料时，应充分评估每种组分的性质和作用，科学设计投料顺序，以最大程度地发挥辅料的作用、降低副作用、保证原辅料的稳定性。