病毒变异
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第七章 病毒变异
重点: 1. 病毒变异的几种现象？ 2.导致干扰现象的原因
3.病毒突变的类型、定义及区别
难点:
1.DI颗粒的特征; 2. 错义突变 、表型混合; 3.分子内重组与重配
❖ 一.论述
遗传与变异是生物界不断发生的普遍现象，也 是物种形成和生物进化的基础，微生物遗传学 作为一门独立的学科，诞生于40年代，病毒遗 传学作为微生物遗传学的重要组成部分，对于 生物遗传和变异的研究起到了重要促进作用， 也为分子遗传学的发展奠定了基础，病毒的许 多生物学特性，包括结构简单，无性增殖方式， 可经C培养,增殖迅速，便于纯化等，使其具有 作为遗传学研究材料的独特优势。
表型混合
virus A
virus B
phenotype mixing
virus A
virus B
三.互补
通常发生在两种病毒混合感染时，由于一种 病毒为另一种病毒提供其必需的但又不能自
己合成的基因产物，而促进了增殖；或者两
种病毒互为对方提供必需的基因产物，使双
方的增殖均有所促进。
根据参与病毒的情况，分以下几类: (1)辅助病毒与缺损病毒的互补 (2)有活力病毒与灭活病毒互补 (3)两株条件致死突变体间的互补 (4)病毒内互补。
✓ 缺陷性的罗氏肉瘤病毒的囊膜来自辅助病毒， 这种里外不一致的病毒称为假型。
无囊膜的20面体病毒中也常发现表型混合， 例如口蹄疫病毒与一种抗原性无关的牛肠道 病毒混合感染，这种现象称为基因组掩蔽或 衣壳交换 。
主要表现为耐药性，抗原性等改变，大多基 因并未改变，改变的生物学性状不能遗传。
表型混合示意图
ts 突变株常具有减低毒力而保持其免疫原性的特 点，是生产疫苗的理想毒株。但ts 突变株容易回 复,因此制备疫苗时须经多次诱变后，方可获得在 一定宿主细胞内稳定传代的突变株，亦称变异株 （variant）。脊髓灰质炎病毒活疫苗即为这种变 异株。
位点突变引起的变种是多种多样的，还如空斑大
小的变种，酶缺陷变种;
❖二.缺失突变
这种突变中，病毒基因组的一部分被丢失， 如果这部分核酸序列是无关紧要的，则病 毒的表型不会受到明显影响，如果是关键 部分，则病毒将失去独立繁殖的能力，甚 至是致死性 。如缺陷性干扰颗粒 (defective interfering paticle，DIP)。
某些条件下，如C培养中，接种大量病毒并 连续传代，易感C被感染后只产生少量有感 染性的病毒粒子，而大量病毒粒子的基因 组不完全,这种情况极普遍，几乎所有RNA 病毒和大量DNA病毒各科都有发现，它们对 同源的完全病毒有干扰作用。
抗原漂移---是指病毒在自然宿主内频繁 传代后，所出现的抗原性微小变化。一 般认为这是在免疫反应的压力下，突变 体选择的结果。
抗原转移---是指病毒抗原性突发的巨大 变化。一般推测这是基因重组的结果； 也有认为这是由于量变的积累而导致质 变的发生 。
流感病毒的抗原变异
✓ 3．培养特性变异:
V的所谓培养性状，主要指其在培养C上形 成的蚀斑的形态和性质，实际上是V所引起 的细胞病变的特征。各种V在组织培养C上 产生的蚀斑性状，随V和C的种类不同而有 一定差异（即使相似也有差异）。
三 插入突变
❖ 在病毒基因组中插入一段核苷酸序列。
四 抑制性突变
突变的核苷酸有可能发生回复突变。也可能因为
相同甚至不同基因发生抑制性突变(suppresser mutation)，使突变逆转，重新具有与起始毒株相同的 表型。如流感病毒往往由于毫不相关的基因自行发生 抑制性突变，使之失去作为弱毒疫苗的价值。
3个碱基组构成一个遗传密码。一般地讲第3碱 基发生了突变有时影响不大，如GGA，GGC，GGU， GGG，四个密码转译的氨基酸均为甘氨酸，此称无 表型突变，假如密码中第一或第二个碱基发生改 变，则转译的氨基酸就会发生改变,如：GGA（甘 氨酸）变成GCA（丙氨酸）和AGA（精氨酸）等。
▪ 错义突变 ：某个氨基酸改变有时不影响pro构型和 稳定性，在此情况下，基因组的表型仍维持原状， 如果改变的氨基酸处于结构上的重要位置，那么多 肽的正常功能就会丧失。如GGA（甘氨酸）——AGA （精氨酸）前者的侧链是中性的，而后者的侧链是 碱性的。GGA——GAA（谷氨酸），后者侧链是酸性 的，这一转变导致多肽的构型发生严重影响，因而 它的活性大为改变，如果是酶，则丧失了催化功能。
5. DI颗粒必须在完全病毒存在条件下，才繁 殖，因它不能生产必须的全部功能pro及结构 pro。
6. DI颗粒干扰同源病毒完整粒子的生成机理 尚未完全阐明，一般认为核酸链较短，因此 复制的时间较快。
7. DI颗粒与病毒的持续性感染有密切关系， 对动物体来说，DI颗粒可减轻发病，减少死 亡，更有可能引起慢性带毒感染。
而培养条件，例培养液和琼脂的成 分和浓度，PH，二氧化碳张力以及 培养的T和时间，甚至培养容器的种 类等，也对蚀斑的产生和性状呈现 明显影响,动物血清和琼脂（特别是 琼脂中的硫酸多糖）对病毒的蚀斑 形成具有比较明显的抑制作用.
▪ (1)蚀斑的大小：
决定于病毒的弥散和吸附率以及病毒在细胞 内生长、成熟、释放的速度及其在细胞内外 的死亡率等但亦随培养条件和时间而不同。
大多数病毒具有明显的遗传稳定性，但 由于病毒不具有细胞的结构，其遗传变 异易受周围环境的影响。特别是病毒以 基因形式在细胞内繁殖，在繁殖过程中， 病毒的核酸更易受细胞内环境的影响而 发生改变，这就决定了病毒的遗传具有 较大的变异性。
➢Leabharlann Baidu．变异现象
首先讲一下几种变异现象 ：
✓ 1.毒力变异：“毒力”表示毒株或毒型间病原 性的差异（如NDV按毒力分为强毒型，中毒型， 弱毒型），具体表现为所能感染动物，组织和C 范围及其引起的症状、死亡率和病变的程度不 同。
❖二.表型混合
➢ 具有某些共同特征的两种病毒在混合感染时， 有些子代的表型具有双方亲代特征，而基因型 却无变化，这种现象称为表型混合。
✓ 例流感病毒和NDV等混合感染同一细胞时，有 些子代的囊膜抗原具有两种亲代病毒特征，囊 膜病毒所显示的表型混合，可能是一个病毒的 基因组偶尔装入另一病毒的衣壳内，或装入两 个病毒成分构成的衣壳内，发生表型混合。这 种混合是不稳定的，传代后可恢复其原来的特 性；
这种现象随着病毒化学治疗药物的增多，耐药 现象可能将成为病毒化学治疗中一个需要充分 注意和解决的问题
6. 营养变异
是指病毒对某种营养物质反应的变 异。如一种病毒必须胱氨酸的存在才能 形成蚀斑，当采用培养液中不含胱氨酸 的细胞培养这种病毒时，可以选育得到 不需胱氨酸甚至可被胱氨酸抑制的变异 株。
❖四.病毒间的非遗传相互作用
➢ 1．干扰现象：发生于不同病毒间，也发现在同 种病毒的不同毒株间，甚至发现在同种的灭活病 毒与活毒之间。干扰机理可能不是单一的，下列 原因都可导致干扰 ： (1) 细胞膜上的病毒受体被第一种病毒所破坏， 因此第二种病毒不能吸附，这种现象一般发现在 同种病毒之间。
[AIV：许多型;由16个血凝素H和9个N氨 酸酶组合而成，98年香港流行H5N1,我 国99-2015流行H5N2、H9、H7，可用其 琼扩HA，HI。口蹄疫V：分七个型：O、 A、C,SAT1(南非I型)SAT2,SAT3,和亚 洲I型,不同型无交叉免疫性]。
如流感病毒的变异，具体表现为表面抗原，它存在两 种变化形式：抗原漂移和抗原转移
DI颗粒的特征如下：
1.病毒接种量大（MOI高），并以此连续传 代，DI颗粒逐增，而完整病毒逐减。
2.DI颗粒的产生也受宿主细胞种类控制。例 NDV在CEF上传代时DI颗粒不断增多，而在鸡 胚中则不易产生。
3. DI颗粒基因组不全，用核酸指纹图分 析，核苷酸序列有各种各样的缺失。
4. DI颗粒形态与完全（整）病毒没有两 样，沉降系数也变化不大，因此常污染 于完全病毒制剂中，而不被察觉。
▪ (2)蚀斑的色泽： 蚀斑的透明度和色泽取决于蚀斑及其周缘
的细胞的死亡与溶崩情况，蚀斑中细胞完 全溶崩时，蚀斑透明无色；而其中残留较 多死亡和病变细胞时，蚀斑浑浊或呈白色。 而其中存留较多活细胞时，蚀斑可因着染 中性红而呈红色。 ▪ (3)蚀斑的形状： 蚀斑形状的规则与否，边缘是否清晰取决 于病毒的弥散率及细胞的病变率。
（2）诱导突变：是利用不同的物理或化 学诱变剂（如温度、射线、5-溴尿嘧啶、 亚硝酸盐等）处理病毒，提高病毒群体 突变率，诱导病毒子代出现特定的突变 类型。
三、突变的机理
从机理上，Ｖ突变有两种主要类型，即 位点突变，缺失突变。
❖ 一）．位点突变 (Point mutation）
病毒的基因组通过转录产生mRNA，后者转译成结 构多肽或功能多肽。如果基因组的核苷酸碱基发 生了改变，即会对多肽的特性产生影响。
$2病毒间互相作用
一.遗传重组 指两种不同病毒间或同一种病毒的两个不同毒
株间发生核酸交换，子代核酸序列来自两个亲 代，这种现象一般发生于分类上很接近的两种 病毒。遗传重组有两种情况： 1.分子内重组：是两种不同、通常是密切相关 的两种病毒的核酸序列的交换，DNA病毒可发生， RNA病毒也较普遍。
4．对温度感受性的变异
是指在较低温度下繁殖，但在较高温度 下不能繁殖，而相应的野生型在这两种 温度都能繁殖的突变体。
5. 对化学药物的感受性变异
将盐酸胍、羟苯丙咪唑或盐酸金刚烷胺等病 毒的灭活剂或诱变剂添加于已经接种病毒的细 胞培养物，经过多次反复传代之后，可以获得 对这些化学药物有抗性、甚至有依赖性病毒新 变种。常因编码病毒酶基因的改变而降低了靶 酶对药物的亲和力或作用，从而使病毒对药物 不敏感而能继续增殖。
＄１．突变 （Mutation）
一、突变的概念 病毒的突变（Mutation）是指基因组中
核酸碱基顺序上的化学变化，可以是一 个核苷酸的改变，也可为上百上千个核 苷酸的缺失或易位。
二、病毒突变分类
一般分为自发突变和诱导突变。
（1）自发突变：是在没有任何已知诱 变剂的条件下，病毒子代产生高比例的 突变体，最后导致表型变异；病毒复制 中的自然突变率10-5-10-8。DNA病毒和RNA 病毒在突变频率上有较大的差别。
例如由感染动物，媒介昆虫或污染物等分离的 病毒株，毒力常常不同（因而可从不同养殖场 分离不同毒株做自家疫苗，例IBD分离）。某些 自然分离株的毒力很弱，经过选育，常可用作 疫苗毒株。
✓ 2. 抗原变异：
病毒抗原性差别的表现。通常所谓的病毒“型”， 实质上是病毒抗原性差别的表现，它们主要是 用补体结合反应，沉淀反应，凝集反应以及中 和试验等血清学方法鉴别出来的，那些具有许 多“型”的病毒，大都也是易于变异的病毒， 流感V和口蹄疫V是其中最显著的例子。
位点突变的特点
➢ 在单一核酸的碱基中发生了改变。
➢ 多数的点突变株为条件致死性突变株，
– 它只能在某些条件下增殖，但不能在另外 一些条件下增殖
如：温度敏感突变株( temperature-
sensitive mutation) ： 也称为ts突变 株，其最高生长温度比正常病毒低。2835℃可以复制， 37-40℃不能复制。如: 脊髓灰质炎减毒活疫苗。
例如：
西部马脑脊髓炎病毒就是：
类仙台病毒
重组产物
东部马脑脊髓炎病毒
不同科的病毒也可发生分子内重组。
如乳多空病毒和腺病毒
病毒与宿主细胞之间也可发生分子内重组。
2.重配：主要发现于节段病毒，当两种相近 病毒同时感染一个细胞时，它们的基因组中 有一个或几个节段发生交换。
如：人类的流感每隔十年左右引起一次世界 性大流行，可能是由于人的流感病毒与某些 动物（鸡、马、猪）的流感病毒间发生基因 重配所致。
重组recombination
重组
重配reassortment
3、复 活
1) 交叉复活：有传染性的病毒与灭活的相关
病毒或该病毒的DNA片段共同培养，产生具 有灭活病毒特性的活病毒。
2)多重复活：例如用紫外线灭活的两株同种
病毒,若一同培养后，常可使灭活的病毒复 活，产生出感染性病毒体。
这是因为两种病毒核酸上受损害的基因部位不 同，由于重组合相互弥补而得到复活。因此现今 不用紫外线灭活病毒制造疫苗，以防病毒复活的 危险。
重点: 1. 病毒变异的几种现象？ 2.导致干扰现象的原因
3.病毒突变的类型、定义及区别
难点:
1.DI颗粒的特征; 2. 错义突变 、表型混合; 3.分子内重组与重配
❖ 一.论述
遗传与变异是生物界不断发生的普遍现象，也 是物种形成和生物进化的基础，微生物遗传学 作为一门独立的学科，诞生于40年代，病毒遗 传学作为微生物遗传学的重要组成部分，对于 生物遗传和变异的研究起到了重要促进作用， 也为分子遗传学的发展奠定了基础，病毒的许 多生物学特性，包括结构简单，无性增殖方式， 可经C培养,增殖迅速，便于纯化等，使其具有 作为遗传学研究材料的独特优势。
表型混合
virus A
virus B
phenotype mixing
virus A
virus B
三.互补
通常发生在两种病毒混合感染时，由于一种 病毒为另一种病毒提供其必需的但又不能自
己合成的基因产物，而促进了增殖；或者两
种病毒互为对方提供必需的基因产物，使双
方的增殖均有所促进。
根据参与病毒的情况，分以下几类: (1)辅助病毒与缺损病毒的互补 (2)有活力病毒与灭活病毒互补 (3)两株条件致死突变体间的互补 (4)病毒内互补。
✓ 缺陷性的罗氏肉瘤病毒的囊膜来自辅助病毒， 这种里外不一致的病毒称为假型。
无囊膜的20面体病毒中也常发现表型混合， 例如口蹄疫病毒与一种抗原性无关的牛肠道 病毒混合感染，这种现象称为基因组掩蔽或 衣壳交换 。
主要表现为耐药性，抗原性等改变，大多基 因并未改变，改变的生物学性状不能遗传。
表型混合示意图
ts 突变株常具有减低毒力而保持其免疫原性的特 点，是生产疫苗的理想毒株。但ts 突变株容易回 复,因此制备疫苗时须经多次诱变后，方可获得在 一定宿主细胞内稳定传代的突变株，亦称变异株 （variant）。脊髓灰质炎病毒活疫苗即为这种变 异株。
位点突变引起的变种是多种多样的，还如空斑大
小的变种，酶缺陷变种;
❖二.缺失突变
这种突变中，病毒基因组的一部分被丢失， 如果这部分核酸序列是无关紧要的，则病 毒的表型不会受到明显影响，如果是关键 部分，则病毒将失去独立繁殖的能力，甚 至是致死性 。如缺陷性干扰颗粒 (defective interfering paticle，DIP)。
某些条件下，如C培养中，接种大量病毒并 连续传代，易感C被感染后只产生少量有感 染性的病毒粒子，而大量病毒粒子的基因 组不完全,这种情况极普遍，几乎所有RNA 病毒和大量DNA病毒各科都有发现，它们对 同源的完全病毒有干扰作用。
抗原漂移---是指病毒在自然宿主内频繁 传代后，所出现的抗原性微小变化。一 般认为这是在免疫反应的压力下，突变 体选择的结果。
抗原转移---是指病毒抗原性突发的巨大 变化。一般推测这是基因重组的结果； 也有认为这是由于量变的积累而导致质 变的发生 。
流感病毒的抗原变异
✓ 3．培养特性变异:
V的所谓培养性状，主要指其在培养C上形 成的蚀斑的形态和性质，实际上是V所引起 的细胞病变的特征。各种V在组织培养C上 产生的蚀斑性状，随V和C的种类不同而有 一定差异（即使相似也有差异）。
三 插入突变
❖ 在病毒基因组中插入一段核苷酸序列。
四 抑制性突变
突变的核苷酸有可能发生回复突变。也可能因为
相同甚至不同基因发生抑制性突变(suppresser mutation)，使突变逆转，重新具有与起始毒株相同的 表型。如流感病毒往往由于毫不相关的基因自行发生 抑制性突变，使之失去作为弱毒疫苗的价值。
3个碱基组构成一个遗传密码。一般地讲第3碱 基发生了突变有时影响不大，如GGA，GGC，GGU， GGG，四个密码转译的氨基酸均为甘氨酸，此称无 表型突变，假如密码中第一或第二个碱基发生改 变，则转译的氨基酸就会发生改变,如：GGA（甘 氨酸）变成GCA（丙氨酸）和AGA（精氨酸）等。
▪ 错义突变 ：某个氨基酸改变有时不影响pro构型和 稳定性，在此情况下，基因组的表型仍维持原状， 如果改变的氨基酸处于结构上的重要位置，那么多 肽的正常功能就会丧失。如GGA（甘氨酸）——AGA （精氨酸）前者的侧链是中性的，而后者的侧链是 碱性的。GGA——GAA（谷氨酸），后者侧链是酸性 的，这一转变导致多肽的构型发生严重影响，因而 它的活性大为改变，如果是酶，则丧失了催化功能。
5. DI颗粒必须在完全病毒存在条件下，才繁 殖，因它不能生产必须的全部功能pro及结构 pro。
6. DI颗粒干扰同源病毒完整粒子的生成机理 尚未完全阐明，一般认为核酸链较短，因此 复制的时间较快。
7. DI颗粒与病毒的持续性感染有密切关系， 对动物体来说，DI颗粒可减轻发病，减少死 亡，更有可能引起慢性带毒感染。
而培养条件，例培养液和琼脂的成 分和浓度，PH，二氧化碳张力以及 培养的T和时间，甚至培养容器的种 类等，也对蚀斑的产生和性状呈现 明显影响,动物血清和琼脂（特别是 琼脂中的硫酸多糖）对病毒的蚀斑 形成具有比较明显的抑制作用.
▪ (1)蚀斑的大小：
决定于病毒的弥散和吸附率以及病毒在细胞 内生长、成熟、释放的速度及其在细胞内外 的死亡率等但亦随培养条件和时间而不同。
大多数病毒具有明显的遗传稳定性，但 由于病毒不具有细胞的结构，其遗传变 异易受周围环境的影响。特别是病毒以 基因形式在细胞内繁殖，在繁殖过程中， 病毒的核酸更易受细胞内环境的影响而 发生改变，这就决定了病毒的遗传具有 较大的变异性。
➢Leabharlann Baidu．变异现象
首先讲一下几种变异现象 ：
✓ 1.毒力变异：“毒力”表示毒株或毒型间病原 性的差异（如NDV按毒力分为强毒型，中毒型， 弱毒型），具体表现为所能感染动物，组织和C 范围及其引起的症状、死亡率和病变的程度不 同。
❖二.表型混合
➢ 具有某些共同特征的两种病毒在混合感染时， 有些子代的表型具有双方亲代特征，而基因型 却无变化，这种现象称为表型混合。
✓ 例流感病毒和NDV等混合感染同一细胞时，有 些子代的囊膜抗原具有两种亲代病毒特征，囊 膜病毒所显示的表型混合，可能是一个病毒的 基因组偶尔装入另一病毒的衣壳内，或装入两 个病毒成分构成的衣壳内，发生表型混合。这 种混合是不稳定的，传代后可恢复其原来的特 性；
这种现象随着病毒化学治疗药物的增多，耐药 现象可能将成为病毒化学治疗中一个需要充分 注意和解决的问题
6. 营养变异
是指病毒对某种营养物质反应的变 异。如一种病毒必须胱氨酸的存在才能 形成蚀斑，当采用培养液中不含胱氨酸 的细胞培养这种病毒时，可以选育得到 不需胱氨酸甚至可被胱氨酸抑制的变异 株。
❖四.病毒间的非遗传相互作用
➢ 1．干扰现象：发生于不同病毒间，也发现在同 种病毒的不同毒株间，甚至发现在同种的灭活病 毒与活毒之间。干扰机理可能不是单一的，下列 原因都可导致干扰 ： (1) 细胞膜上的病毒受体被第一种病毒所破坏， 因此第二种病毒不能吸附，这种现象一般发现在 同种病毒之间。
[AIV：许多型;由16个血凝素H和9个N氨 酸酶组合而成，98年香港流行H5N1,我 国99-2015流行H5N2、H9、H7，可用其 琼扩HA，HI。口蹄疫V：分七个型：O、 A、C,SAT1(南非I型)SAT2,SAT3,和亚 洲I型,不同型无交叉免疫性]。
如流感病毒的变异，具体表现为表面抗原，它存在两 种变化形式：抗原漂移和抗原转移
DI颗粒的特征如下：
1.病毒接种量大（MOI高），并以此连续传 代，DI颗粒逐增，而完整病毒逐减。
2.DI颗粒的产生也受宿主细胞种类控制。例 NDV在CEF上传代时DI颗粒不断增多，而在鸡 胚中则不易产生。
3. DI颗粒基因组不全，用核酸指纹图分 析，核苷酸序列有各种各样的缺失。
4. DI颗粒形态与完全（整）病毒没有两 样，沉降系数也变化不大，因此常污染 于完全病毒制剂中，而不被察觉。
▪ (2)蚀斑的色泽： 蚀斑的透明度和色泽取决于蚀斑及其周缘
的细胞的死亡与溶崩情况，蚀斑中细胞完 全溶崩时，蚀斑透明无色；而其中残留较 多死亡和病变细胞时，蚀斑浑浊或呈白色。 而其中存留较多活细胞时，蚀斑可因着染 中性红而呈红色。 ▪ (3)蚀斑的形状： 蚀斑形状的规则与否，边缘是否清晰取决 于病毒的弥散率及细胞的病变率。
（2）诱导突变：是利用不同的物理或化 学诱变剂（如温度、射线、5-溴尿嘧啶、 亚硝酸盐等）处理病毒，提高病毒群体 突变率，诱导病毒子代出现特定的突变 类型。
三、突变的机理
从机理上，Ｖ突变有两种主要类型，即 位点突变，缺失突变。
❖ 一）．位点突变 (Point mutation）
病毒的基因组通过转录产生mRNA，后者转译成结 构多肽或功能多肽。如果基因组的核苷酸碱基发 生了改变，即会对多肽的特性产生影响。
$2病毒间互相作用
一.遗传重组 指两种不同病毒间或同一种病毒的两个不同毒
株间发生核酸交换，子代核酸序列来自两个亲 代，这种现象一般发生于分类上很接近的两种 病毒。遗传重组有两种情况： 1.分子内重组：是两种不同、通常是密切相关 的两种病毒的核酸序列的交换，DNA病毒可发生， RNA病毒也较普遍。
4．对温度感受性的变异
是指在较低温度下繁殖，但在较高温度 下不能繁殖，而相应的野生型在这两种 温度都能繁殖的突变体。
5. 对化学药物的感受性变异
将盐酸胍、羟苯丙咪唑或盐酸金刚烷胺等病 毒的灭活剂或诱变剂添加于已经接种病毒的细 胞培养物，经过多次反复传代之后，可以获得 对这些化学药物有抗性、甚至有依赖性病毒新 变种。常因编码病毒酶基因的改变而降低了靶 酶对药物的亲和力或作用，从而使病毒对药物 不敏感而能继续增殖。
＄１．突变 （Mutation）
一、突变的概念 病毒的突变（Mutation）是指基因组中
核酸碱基顺序上的化学变化，可以是一 个核苷酸的改变，也可为上百上千个核 苷酸的缺失或易位。
二、病毒突变分类
一般分为自发突变和诱导突变。
（1）自发突变：是在没有任何已知诱 变剂的条件下，病毒子代产生高比例的 突变体，最后导致表型变异；病毒复制 中的自然突变率10-5-10-8。DNA病毒和RNA 病毒在突变频率上有较大的差别。
例如由感染动物，媒介昆虫或污染物等分离的 病毒株，毒力常常不同（因而可从不同养殖场 分离不同毒株做自家疫苗，例IBD分离）。某些 自然分离株的毒力很弱，经过选育，常可用作 疫苗毒株。
✓ 2. 抗原变异：
病毒抗原性差别的表现。通常所谓的病毒“型”， 实质上是病毒抗原性差别的表现，它们主要是 用补体结合反应，沉淀反应，凝集反应以及中 和试验等血清学方法鉴别出来的，那些具有许 多“型”的病毒，大都也是易于变异的病毒， 流感V和口蹄疫V是其中最显著的例子。
位点突变的特点
➢ 在单一核酸的碱基中发生了改变。
➢ 多数的点突变株为条件致死性突变株，
– 它只能在某些条件下增殖，但不能在另外 一些条件下增殖
如：温度敏感突变株( temperature-
sensitive mutation) ： 也称为ts突变 株，其最高生长温度比正常病毒低。2835℃可以复制， 37-40℃不能复制。如: 脊髓灰质炎减毒活疫苗。
例如：
西部马脑脊髓炎病毒就是：
类仙台病毒
重组产物
东部马脑脊髓炎病毒
不同科的病毒也可发生分子内重组。
如乳多空病毒和腺病毒
病毒与宿主细胞之间也可发生分子内重组。
2.重配：主要发现于节段病毒，当两种相近 病毒同时感染一个细胞时，它们的基因组中 有一个或几个节段发生交换。
如：人类的流感每隔十年左右引起一次世界 性大流行，可能是由于人的流感病毒与某些 动物（鸡、马、猪）的流感病毒间发生基因 重配所致。
重组recombination
重组
重配reassortment
3、复 活
1) 交叉复活：有传染性的病毒与灭活的相关
病毒或该病毒的DNA片段共同培养，产生具 有灭活病毒特性的活病毒。
2)多重复活：例如用紫外线灭活的两株同种
病毒,若一同培养后，常可使灭活的病毒复 活，产生出感染性病毒体。
这是因为两种病毒核酸上受损害的基因部位不 同，由于重组合相互弥补而得到复活。因此现今 不用紫外线灭活病毒制造疫苗，以防病毒复活的 危险。