3药物制剂的稳定性

+
-
R C O R +H OH
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OH +R OH
O N
O
CO C 2H 5 O
COC2H5 O
H HC
H
COC2H5 O
(1)对硝基苯甲酸乙酯
(2)苯甲酸乙酯
(3)对甲基苯甲酸乙酯
水解速度：(1)>(2)>(3) 12
酰胺类药物的水解
氯霉素 (平面结构 ) 在pH7以下主要是酰胺水解。在 pH 2-7范围内， pH对水解速 率影响不大。在 pH6 最稳定。当 pH<2 或pH>8 使水解速度加快。水溶液对光敏 感。
灭菌的温度与时间； 制剂类型
二、氧化 ?药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中 氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 ?药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色 或沉淀或不良气味，严重影响药品的质量， 甚至成为废品。
? （一）酚类药物 ? 如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水
杨酸钠等。 ? （二）烯醇类药物 ? 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，
草酸+ L-丁糖酸
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? （三）其它类药物 ? 芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、
安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的 影响，以保证产品质量。
三、其它反应 （一）异构化
? 光学异构化 (optical isomerization) ：外化作用 (racemization) 和差向异构 (epimerization) — —左旋肾上腺素，外消旋，药效降低下降 50%
(11-5)
式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为
气体常数。上式取对数形式为
lg k= ?
E
2 .303 RT
+lgA或
lg k 2 ? ? E ( 1 ? 1 )
k 1 2 .303 R T 2 T1
(11-6)
药物稳定性预测
? 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍
是经典恒温法，根据 Arrhenius 方程以 lg k对
? 几何异构 (geometric isomerization) ：顺式与 反式异构体。 —— 维生素 A的活性形式是全反式 (all-trans) 。在多种维生素制剂中，维生素 A除了氧 化外，还可异构化，在 2, 6位形成顺式异构化，此 种异构体的活性比全反式低。
（二）聚合 ? 聚合 (polymerization) 是两个或多个分子
青霉素和头孢菌素类 在H+、OH-的影响下，β—内酰胺环裂环。 常用冻干粉针，临用前配制注射液
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（三）其它药物的水解 ? 如阿糖胞苷、维生素 B、地西泮、碘苷等药物的
降解，主要也是水解作用
水解反应规律：
（1）药物的水解受酸、碱催化，即受溶液的 pH值影响；
（2）水解反应往往引起药物溶液的pH降低 （3）水解反应符合一级反应规律。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
?反应级数：反应物浓度 vs 反应速率。 ? 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： ? dC ? kC n dt
零级反应：
dC ? dt ? k0
C=C 0-k 0t
一级反应： ? dC ? kC dt
极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH CH
CH 2 OH O
维生素C
OH 氧化
O
-2 H O
2H
OH
CH
CH 2 OH O
O 水解
H OH O
去氢抗坏血酸
O O H
HO
COOH C C C OH
CH CH 2 OH
COOH COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
CH 2 OH
2,3—二酮古罗糖酸
lgC= ? kt/2.303+ lgC o或C=Coe-kt
半衰期（t1/2）：
t1
?
2
0 . 693 k
0 . 1054
十分之一衰期即有效期（t0.9）： t 0 .9 ?
k
?二级反应——反应速率与反应物浓度的乘 积成正比。
?伪一级反应——一种反应物的浓度大大超 过另一种反应物，或保持其中一种反应物 浓度恒定不变的情况下，反应表现出一级 反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催 化下，可用伪一级反应处理。
1/T 作图得一直线，此图称 Arrhenius 图，直线 斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能 E
? 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度
常数（k25）。由k25可求出分解 10%所需的时间（
即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的 浓度。
第三节 制剂中药物化学降解途径
一、水解 （一）酯类药物的水解
水解后溶液的 pH值？
? 含有酯键药物的水溶液，在 H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
? 盐酸普鲁卡因 ——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 ? 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 ? 氯霉素在水中发生酰胺水解 ——氨基物与二氯乙酸 ? 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
结合在一起形成的复杂分子
? 氨苄青霉素、甲醛、塞替派 ? 氨苄青霉素浓溶液 -一分子的 ? -内酰胺环裂
开与另一个分子反应形成二聚物 -高聚物， 诱发过敏反应 ? 甲醛-三聚甲醛
温度对反应速率的影响与药物稳定性预测
? 阿仑尼乌斯（ Arrhenius ）方程。
?
大多数反应温度对反应速率的影响比浓
度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速
率增大。Arrhenius 根据大量的实验数据，提出了
速率常数与温度之间的关系式，即著名的
Arrhenius 经验公式
k ? Ae? E/RT
药物制剂的稳定性
吕慧侠
?了解制剂中化学降解的途径 ?掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 ?理解药物稳定性试验方法
第一节 概述
? 定义：药物制剂稳定性（ stability ）是指药物 制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全 性的能力。
?包括物理、化学和生物学稳定性。
?影响因素
?环境因素 ?处方因素
酯类药物的水解
酯类药物是典型的具有较大水解性的药物，一般情况下，其水解
速度大于酰胺化合物，从结构上看，酯类中无机酸酯和低级脂肪
酸酯更易于水解。有机酯类药物 (RCOOR') 的水解速度在结构上取
决于基团R和R'的电子效应(吸电子基团使 C的正电荷增加而加速水
解；反之则抑制水解 )和空间效应。
O
O
OH -