第2章 药物合成工艺路线的设计

四氢帕马丁硫酸盐
黄连素合成路线
从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路 较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller（穆勒）等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁
帕马丁
模拟类推法设计的黄连素合成路线：
黄连素
第一节 药物合成工艺路线的设计
五、文献归纳法（P19）
Cl HO Cl O Cl Cl
+
Cl Cl
+
Cl
Cl
碱 b法
Cl
HO Cl
O Cl Cl Cl
(2-31)
(2-32)
Cl
副产物
a法更为有利！
a法：反应中间体（2－31）的前溯：
追溯求源法设计的益康唑合成路线（掌握）：
O Cl Cl , AlCl3
小

结
药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配 起来，而碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先

第一节 药物合成工艺路线的设计
理想的药物工艺路线应具备： 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物 的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
第一节 药物合成工艺路线的设计
药物生产工艺路线设计方法： 第一步：药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的 化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应 的设计方法。


第二步：药物结构剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分 清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清功能基 团以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位（CO C-N C-S）（设计合成路线时的连接点、与杂原子或 极性功能基的连接部位）。 ---考虑基本骨架的组合方式，形成方法； ---功能基的引入次序、变换、消除与保护； ---手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 3）药物结构较复杂的可参照与其结构类似的已知物质基 础的合成方法，设计出所需要的合成路线第一节 药物合成工艺路线的设计
三、类型反应法 类型反应法——利用常见的典型有机化学反应与合 成方法进行合成路线设计的方法。既包括各类化学结 构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保 护等合成方法。
适用范围：对于有明显类型结构特点及官能团特点的化合 物或它的关键中间体，可采用此种方法进行设计。

追溯求源法 —— 从药物分子的化学结构出发，将
其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方
法。

C- 杂原子键： C-N ， C-O ， C-S ，常为易拆键部位。
抗真菌药益康唑 (Econazole, 2-29)
a法：
b法：

b法中，在碱性条件下制备(2-32)时，将不可避免 发生(2-31)的自身烷基化反应，生成副产物，收率 降低。故a法更有利。
第二条合成路线：
参考：
设计：
• 但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气 含量也高，需处理尾气HCl，造成设备腐蚀从而增加了开支。
第三条合成路线（掌握）：
这条合成路线长，但原材料易得，反应条件温和，产率 较高，成本低，适于工业生产。 两步氯化、两步F-C（傅-克）反应。
第一节 药物合成工艺路线的设计
第一节 药物合成工艺路线的设计
药物生产工艺路线设计与选择的一般程序： 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料 的调查和研究工作。 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实 可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源 的技术路线。 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技 术路线的对比试验）
四、模拟类推法 对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物， 可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。
从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不
完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

注意对比类似化学结构、化学活性的差异。
例1：祛痰药杜鹃素(2-70)和紫花杜鹃素(2-71)都属于二氢黄 酮类化合物。可模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计
苯丙酸类抗炎药
萘普生 布洛芬
酮洛芬
吡洛芬
共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸
第一节 药物合成工艺路线的设计
药物工艺路线设计的主要方法有： 类型反应法 分子对称法 追溯求源法 模拟类推法 光学异构体拆分法等。

第一节 药物合成工艺路线的设计

一、追溯求源法 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步 一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质 是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最 后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合 物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位， 是该分子的拆键部位，即其合成时的连接部位。 追溯求源法对于具有拆键部位的化合物的设计是最合 适的。
NH2 CH3 2 O2N OH
H2NNH2/KOH/H2O H3C CH3
1. NaNO2/H2SO4/H2O H3C 2. dilute H2SO4 CH3
H2N
HO
例2：骨骼肌松弛药肌安松（paramyon）的合成
例3：抗麻风病药克风敏的合成
Cl Cl
H3C N N N N H
CH3 Cl N N NH N H Cl
例2：中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73） 的合成设计也是个很好的例子。模拟帕马丁 （palmatine, 2-74）和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐（延 胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 2-75） 的合成方法。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
第一节 药物合成工艺路线的设计
三、类型反应法

例 1 ：抗真菌药物克霉唑 (Clotrimazole)(2-5) ，可由邻氯 苯基-二苯基氯代甲烷(2-6)通过与咪唑(2-7)缩合制得：
（2-6）的合成是关键！
咪唑
第一条合成路线：
•
该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条 件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应 的安全措施，而使生产受到限制。 酯与格氏试剂反应生产对称叔醇。
第一节 药物合成工艺路线的设计
药物工艺路线设计的基本内容： 主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物 （研究中新药，IND），研究如何应用化学合成 的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。
第一节 药物合成工艺路线的设计

药物工艺路线设计的意义： 1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于 它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因 此需要全合成或半合成。（青嵩素） 2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价 值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与 工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后， 尽快进入规模生产。 3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或 原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺 路线上改进与革新。
第一节 药物合成工艺路线的设计
二、分子对称法
分子对称法——具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分 子经化学反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部位同时 构建起来。 对称分子结构如激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚、双烯雌酚等：
OH OH
H 3C CH3
H 3C CH3
HO
HO
己烯雌酚
己烷雌酚
例1：已烷雌酚的合成（掌握）
合成碳-杂键，再建立碳-碳键。


具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计：
如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，
可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，
可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应 得到。
OH
+
促凝血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acid，2-34)
Cl NH2 + NH NH2 N H Cl FeCl3/EtOH
Cl
N N
NH N H
Cl
N-对氯苯基苯二胺
Cl
H2NCH(CH3)2 N N
H3C N N H
CH3 Cl
例4：司巴丁的合成
治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱，sparteine，2
－28)，可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。
Mannich反应
沙利度胺(Thalidomide) 左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，致畸 右旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，不致 畸 致畸原因出自沙利度胺的代谢转化产物 左旋体：易发生酶促水解产生邻苯二甲酰谷氨酸： 渗入胎盘，干扰胎儿叶酸生成而致畸。 右旋体：不易发生酶促水解产生邻苯二甲酰谷氨酸， 不致畸。
第二章 药物合成工艺路线的设计
第一节 药物合成工艺路线的设计
化学药物合成：分全合成、半合成两种。 全合成－由结构比较简单的化工原料经过一系列化 学合成和物理处理过程制得。 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化 学改造和物理处理过程制得。

第一节 药物合成工艺路线的设计
一个化学合成药物往往可有多种合成途径。通常将 具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路 线或技术路线。 药物合成工艺路线是药物生产技术的基础和依据。 它的技术先进性、经济合理性，是衡量生产技术高 低的尺度。 因此，在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺 路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产 工艺路线。
课堂作业：



1、简述理想的药物工艺路线应具备的条件？ 2、简述药物工艺路线设计的意义？ 3、己烷雌酚的合成路线（用反应方程式表达）


4、简述手性药物生理活性的四种情况？ 5、追溯求源法、模拟类推法的定义？
第一节 药物合成工艺路线的设计
六、光学异构药物的拆分法（P19）
麻黄碱
具有手性中心的药物，其生理活性的四种情况：（P19） 1、异构体具有相同的活性。 2、异构体各有不同的生物活性。右丙氧芬—镇痛药；左丙 氧芬—镇咳药； 3、最常见的是其中一个异构体有效，另一个异构体无效， 如氯霉素（左旋体有效）。 4、一个异构体有效，另一个异构体可致不良反应。
第一节 药物合成工艺路线的设计
六、光学异构药物的拆分法（P19）
设计此类药物的工艺路线时，必须考虑立体化学控制和拆分。
重要原则：必须选择一种极易得的起始原料，原料分子中应 尽可能多地含有目标化合物所要求的手征性，以减少和防止生 成许多不有需要的立体异构体。
最常用的拆分方法：形成和分离非对映异构体。 将一个外消旋体的两个对映体分开，得到纯净的D-体、L体。