(医疗药品)药理学讲稿之第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
第一节胆碱受体激动药
胆碱受体激动药：可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。

按其对受体亚型的选择性分三种：1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、N胆碱受体激动药；
一、M、N胆碱受体激动药
既可兴奋M受体，产生M样作用，也可兴奋N受体，产生N样作用。

（一）乙酰胆碱：胆碱能神经递质
1、性质：（1）季胺类化合物，化学性质不稳定，遇水易分解，脂溶性低；
（2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解——工具药——无临床应用价值。

讲这个药的目的：有利于学习和掌握胆碱受体激动药和阻断药的药理
2、药理作用：
（1）M样作用：小剂量iv便可能性产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用
表现：心率↓，血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔缩小、腺
体分泌；
（2）N样作用：剂量较大时，兴奋N胆碱受体——作用复杂
N2——骨骼肌兴奋；
N1——交感神经节和副交感神经节兴奋，表现复杂，体内大多数器官受胆碱能和肾上腺素能神经双重支配，表现为优势效应：
胃肠道、膀胱平滑肌和腺体——胆碱能优势——平滑肌兴奋，腺体分泌；
心肌和血管——NA神经优势——心肌收缩、血管收缩、血压升高；
肾上腺髓质：NA分泌
（3）中枢作用：胆碱能神经通路，基底节-海马通路，与学习记忆关系密切
增加胆碱能功能，增进学习记忆；
阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；
（二）氨甲酰胆碱：兴奋M、N受体
特点：1、化学结构与乙酰胆碱相似，直接兴奋M、N受体，也能剌激胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱发挥间接作用；
2、选择性比乙酰胆碱高——胃肠道、膀胱和眼部受体——手术后腹胀、尿潴留、青
光眼；
3、副作用多，阿托品解毒效果差——滴眼液——青光眼。

二、M胆碱受体激动药
毒蕈碱：激动M受体——产生M作用——毒性大——不作药用；
毛果芸香碱（匹罗卡品）
（一）来源：毛果芸香碱属植物中提取得到的生物碱，也可人工合成；
（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；
（三）药理作用：兴奋M受体——产生M样作用
特点：1、全身用药毒性大；
2、对眼和腺体作用明显——眼科用药，滴眼剂；
作用：1、眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛
（1）缩瞳：瞳孔括约肌——胆碱能神经支配——瞳孔括约肌收缩——缩瞳
虹膜毛果芸香碱——瞳孔括约肌M受体兴奋
瞳孔开大肌——NA能神经支配——瞳孔开大肌向外收缩——扩瞳
（2）降低眼内压：房水所产生和维持
睫状体脉络丛产生——瞳孔——前房间隙——小梁网（滤帘）——巩膜静脉窦——血循
前房角间隙↓、小梁网或巩膜静脉窦硬化——房水回流受阻—眼内压升高（头痛、视力↓）毛果芸香碱——瞳孔括约肌收缩——虹膜向中心拉紧，根部变薄——前房角间隙扩大——有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循——眼内压↓——青光眼
（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊
正常的眼睛：屈光度——晶状体——悬韧带的紧张度——睫状肌的松紧——动眼神经支配远视小薄拉紧松抑制
近视大厚放松紧兴奋
动眼神经：胆碱能神经；毛果芸香碱：兴奋M受体——近视；
阿托品——阻断M受体——远视；
2、腺体：汗腺和唾液分泌增加
（四）临床用途：
1、青光眼：开角型——前房角狭窄，眼内压升高；
闭角型——巩膜静脉窦或小梁网硬化——房水回流受阻
2、拮抗扩瞳作用：
3、虹膜炎：与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。

氨甲酰甲胆碱：激动M受体，产生M作用——对胃肠道和膀胱平滑肌选择性高——用于手术后腹胀气和尿潴留。

三、N胆碱受体激动药
烟碱：烟叶中主要成分，无色透明，为挥发油样的生物碱，作用复杂，既能兴奋N1受体，也能作用于N2受体，还可作用于S，毒性大，无临床应用价值。

第二节胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂：通过抑制ACHE活性，Ach水解受到抑制——Ach在体内堆积，维持时间更长——类似胆碱能N兴奋时的M样作用和N样作用。

根据其与胆
碱酯酶结合的可逆性分为易逆性和难逆性，易逆性胆碱酯酶活性能恢复
，难逆性胆碱酯酶活性难恢复，会发生中毒，要使用胆碱酯酶复活药。

三、胆碱酯酶
（一）性质：糖蛋白，是一种水解乙酰胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。

真性胆碱酯酶：ACHE，存在于胆碱能神经末梢的突触间隙和骨骼肌运动终板的突触后膜，也存在于红细胞和胆碱能神经元内——特异性水解Ach；
假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆——水解
苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。

（二）结构特点：
活性中心——有两个能与Ach结合部位
1、带负电荷的阴离子部位——和Ach的季胺阳离子结合；
2、酯解部位——丝氨酸的羟基构成的酸性作用点
组氨酸的咪唑林构成的碱性作用点和Ach的C=O通过共价键结合
（三）水解步骤
1、Ach分子中带正电荷的季胺阳离子头，通过静电引力与ACHE的阴离子部位结合，同时Ach分子中的C=O碳与ACHE酯解部位的丝氨酸羟基以共价键形式结合，形成Ach和ACHE 的复合物；
2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；
3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。

二、抗胆碱酯酶药
可分为易逆性的抗胆碱酯酶药和难逆性的抗胆碱酯酶药
（一）易逆性抗胆碱酯酶药
新斯的明（neostigmine）
1、结构特点：
（1）季胺类化合物，极性大，脂溶性小——口服吸收不规则——sc、im；
（2）不易通过BBB——中枢作用不明显；
（3）不易透过角膜——对眼的作用小。

2、作用及机理：
（1）和胆碱酯酶结合，结合方式同Ach，Ach水解减少，Ach堆积
M样——胃肠道、膀胱、支气管平滑肌兴奋，心血管抑制，腺体分泌；
N样——骨骼肌兴奋；
（2）直接与骨骼肌运动终板上的N2受体结合——骨骼肌兴奋；
（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱；
3、作用特点：骨骼肌>胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管
4、临床应用
（1）重症肌无力：一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为眼睑下垂——骨骼肌呈进行性无力（休息后可恢复）——肢体无力——咀嚼吞咽困难——呼吸肌麻痹，死亡
原因：自身免疫性疾病：患者自身产生了抗胆碱受体抗体—运动终板N2受体下降70-90% 处理：紧急im、sc，15min后症状减轻——一般口服给药
剂量太大——抑制太过——Ach过多——胆碱能危象——症状加重
疗效不明显可用免疫抑制剂
（2）腹气胀和尿潴留——兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；
（3）阵发性室上性心动过速：拟胆碱作用——心率下降——尤其是在压迫眼球和颈动脉窦等兴奋迷走神经无效时。

（4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）——兴奋N2受体。

5、禁忌症：
（1）支气管哮喘；
（2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；
（3）尿路梗塞（结石）。

毒扁豆碱
1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解——棕色瓶内；
2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过BBB；
3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；
4、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。

吡啶斯的明：作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；
氢溴酸加兰他敏(强肌片)：
本品为抗胆碱酯酶药，有较弱的抗胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神经系统作用比较强。

使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。

其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。

临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。

也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。

安贝氯铵(美斯的明，酶抑宁、酶司的明、阿伯农)
本品为抗胆碱酯酶药，具有抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用。

主要用于肠胀气及重症肌无力等。

可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人。

依酚氯胺（腾喜龙）：
对骨骼肌N2受体的激动作用强，副作用少，作用快——用于重症肌无力的诊断。

（二）难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
有机磷酸酯类：与胆碱酯酶长时间结合，ACHE活性不易恢复，毒性长，很少药用
农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷等；
战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；
1、中毒途径：
胃肠道——误服、被农药污染了的食物、他杀、自杀；
呼吸道、皮肤粘膜——易挥发，脂溶性高——农药厂工人和使用农药的农民；
2、急性中毒机理：
有机磷酸酯类结构中有磷原子+ACHE酯解部位中丝氨酸羟基结合—磷酰化胆碱酯酶—
难以水解——Ach水解少——突触间隙大量的Ach堆积——中毒——长时间与胆碱酯酶结合——胆碱酯酶变性、老化——失去功能——及时用胆碱酯酶复活药。

3、急性中毒症状及解救措施
（1）中毒表现：复杂，Ach作用广泛，症状多样化，轻——M症状；中——M、N症状；重——M、N和中枢NS症状；
M样症状：心血管系统：心率↓、BP↓；
胃肠道：平滑肌兴奋——恶心、呕吐、腹胀、腹泻；
呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌↑——呼吸困难、肺水肿；
泌尿系统：膀胱平滑肌收缩——小便失禁；
腺体：分泌↑——流涎、口吐白沫、汗出；
眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；
N样症状：交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌的N2受体均兴奋
N1：交感神经节——肾上腺素能神经占优势——心肌收缩、血压、心率↑；
副交感神经节——胆碱能神经占优势——与M样症状相同；
N2：骨骼肌兴奋——肌肉震颤、抽搐；
中枢症状：先兴奋——烦躁不安、谵语；
后抑制——呼吸中枢和血管运动中枢抑制——呼吸和循环衰竭。

（2）解救措施：
预防措施：使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣；
农药生产者易发生慢性中毒——经常查血清ACHE活性；
急性中毒的解救原则：及早、反复、联合用药
A、迅速清除毒物以免继续吸收：①将患者移出中毒场所；②经皮肤吸收者，用温水
或肥皂水清洗皮肤；③经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3
温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中
毒不能用NaCHO3洗胃——敌敌畏毒性更大；④眼部中
毒用温水洗。

B、对症处理：人工呼吸、给氧、补液；
及早、反复、足量注射阿托品①M样症状可改善；②大剂量可阻断神经节
③对N2作用无效+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）④S样作用部
分有效（兴奋）；
注意！：合用胆碱酯酶复活药后，机体对阿托品的敏感性↑—易致阿托品中毒—注意剂量
第三节胆碱酯酶复活药
胆碱酯酶复活药：能使被有机磷酸酯类抑制的ACHE复活的药物——解救有机磷中毒
碘解磷定
一、作用机理：
1、属于肟类化合物，和磷酰化胆碱酯酶结合——ACHE游离出来；
2、直接和体内的有机磷酸酯类结合生成无毒的磷酰化物排出体外；
二、作用特点：
1、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大——iv；
2、疗效因有机磷酸酯类的不同而异
内吸磷、马拉硫磷、对硫磷>敌百虫、敌敌畏>乐果
3、骨骼肌>中枢NS>植物NS
4、与阿托品合用疗效好，两者合用是单用的128倍。

氯磷定：
1、溶解度大，无刺激性，溶液稳定；
2、可以肌注；
3、不良反应少，基本上已取代碘解磷定。

课后练习题
(一)单项选择题
1.下列各药中，只兴奋M胆碱受体的药物是()
A.乙酰胆碱
B.氨甲酰胆碱
C.烟碱
D.毛果芸香碱
2.毛果芸香碱对眼睛可出现的作用是()
A.缩瞳，远视
B.散瞳，远视
C.缩瞳，眼内压升高
D.缩瞳，眼内压降低
3.治疗闭角型的青光眼宜选用()
A.新斯的明
B.毛果芸香碱
C.琥珀胆碱
D.乙酰胆碱
4.毛果芸香碱不具有的作用是()
A.眼内压降低
B.骨骼肌收缩
C.胃肠道平滑肌收缩
D.腺体分泌增加
5.局部使用治疗静光眼的药物是()
A.阿托品
B.后马托品
C.毒扁豆碱
D.新斯的明
6.与新斯的明比较，毒扁豆碱主要不同的作用是()
A.抑制胆碱酯酶活性
B.促进运动神经末梢释放乙酰胆碱
C.有明显的中枢作用
D.直接兴奋骨骼肌运动终板上的Ｎ2受体
7.新斯的明最强的作用是()
A.兴奋胃肠道平滑肌
B.兴奋膀胱平滑肌
C.兴奋骨骼肌
D.缩小瞳孔
8.毒扁豆碱点眼有时引起头痛是由于()
A.眼内压升高
B.睫状肌痉挛
C.颅内压升高
D.颅内压降低
9.用新斯的明治疗重症肌无力时病人产生胆碱能危象则表示()
A.药量不够，应增加药量
B.药量过大，应减量或停药
C.无需应用阿托品对抗
D.无需应用中枢兴奋药对抗
10.新斯的明过量可导致()
A.青光眼加重
B.中枢抑制
C.胆碱能危象
D.中枢兴奋
11.毛果芸香碱缩瞳的机理是()
A.激动瞳孔括约肌的M受体
B.激动瞳孔扩大肌的M受体
C.阻断瞳孔括约肌的M受体
D.阻断瞳孔扩大肌的M受体
12.下列属于胆碱酯酶抑制剂的是()
A.毛果芸香碱
B.琥珀胆碱
C.乙酰胆碱
D.毒扁豆碱
13.阿托品治疗有机磷农药急性中毒时不能缓解的症状是()
A.呼吸困难
B.胃肠道平滑肌痉挛
C.骨骼肌痉挛
D.腺体分泌增加
14.有机磷酸酯类急性中毒的机理是()
A.直接激动M受体
B.持久性地抑制胆碱酯酶
C.持久性地抑制单胺氧化酶
D.持久性地抑制磷酸二酯酶
15.急性有机磷酸酯类农药严重中毒的解救是()
A.单用阿托品即可
B.单用解磷定即可
C.先用阿托品，不能完全控制症状时再加用解磷定
D.同时足量使用解磷定和阿托品
16.有机磷酸酯类急性中毒出现M样作用的原因是()
A.直接激动M受体
B.M受体的敏感性增加
C.胆碱能递质的释放增加
D.胆碱能递质的水解减少
17.有机磷农药急性中毒的主要死亡原因是()
A.血压下降，休克
B.心力衰竭
C.呼吸中枢麻痹
D.中枢兴奋，惊厥
18.胆碱酯酶复活剂分子结构中主要功能基团是()
A.巯基
B.羟基
C.羧基
D.肟基
19.急性有机磷酸酯类农药轻度中毒主要表现为()
A.N样作用
B.中枢中毒症状
C.M样作用和N样作用
D.M样作用
20.碘解磷定解除有机磷农药中毒的机理是()
A.直接阻断M受体
B.直接阻断N受体
C.直接激活胆碱酯酶
D.生成磷酰化解磷定，使胆碱酯酶游离出来。