颅脑创伤后认知相关神经递质变化的研究进展

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2018.01.013·综述·颅脑创伤后认知相关神经递质变化的研究进展

张悦，张小年，张皓

1.中国康复研究中心北京博爱医院神经康复科，北京市100068；

2.首都医科大学康复医学院，北京市100068

通讯作者：张皓。E-mail:zh1665@

基金项目：中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金重点课题(No.2015CZ-27)

摘要

脑外伤后认知相关递质发生改变，如多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、兴奋性氨基酸等。本文总结脑外

伤后不同时期这些神经递质及受体的变化特点。

关键词脑外伤；认知障碍；神经递质；受体；综述

Changes of Cognition Related Neurotransmitters after Traumatic Brain Injury(review)

ZHANG Yue,ZHANG Xiao-nian,ZHANG Hao

1.Department of Neural Rehabilitation,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Centre,Beijing100068,

China;2.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine,Beijing100068,China

Correspondence to ZHANG Hao.E-mail:zh1665@

Supported by Special Fund Project for Basic Scientific Research Business of Central Public Scientific Research Insti-

tute(No.2015CZ-27)

Abstract

Many cognition related neurotransmitters varied after traumatic brain injury,such as dopamine,acetylcholine,norepi-

nephrine,and excitatory amino acids,etc.This paper summarized the changes of these neurotransmitters and their recep-

tors in different stages after traumatic brain injury.

Key words:traumatic brain injury;cognitive dysfunction;neurotransmitter;receptor;review

[中图分类号]R651.1[文献标识码]A[文章编号]1006-9771(2018)01-0071-05

[本文著录格式]张悦，张小年，张皓.颅脑创伤后认知相关神经递质变化的研究进展[J].中国康复理论与实践,

2018,24(1):71-75.

CITED AS:Zhang Y,Zhang XN,Zhang H.Changes of cognition related neurotransmitters after traumatic brain injury

(review)[J].Chin J Rehabil Theory Pract,2018,24(1):71-75.

脑外伤已成为发达国家及发展中国家导致残疾和死亡的重要因素[1]，脑外伤所引起的认知、社会和经济问题长期存在[2]。认知功能障碍是脑外伤后长期残疾的主要原因之一。脑外伤损伤的异质性及其所造成的不同认知障碍，使针对脑外伤后认知障碍的康复十分困难。

颅内存在多种神经递质系统。脑外伤后，神经递质系统的变化非常常见，这些变化是认知障碍的重要原因。导致这些变化的神经生理机制目前仍有争议[3]，了解这些造成认知障碍的病理学机制，有助于提出更有针对性的治疗方案。

1多巴胺系统

多巴胺是中枢神经系统重要的儿茶酚胺类神经递质，在运动、认知功能中起重要作用[4]。脑内多巴胺类神经元总数约40万个，主要位于黑质致密带、腹核背盖区和弓状核。脑内多巴胺能神经元广泛投射到端脑、间脑、脑干和脊髓，有4个主要的多巴胺能神经元纤维投射通路：黑质纹状体束、中脑边缘束、中脑皮质束、结节漏斗束。

1.1多巴胺的变化

1.1.1急性期

脑外伤后会出现儿茶酚胺系统功能失调[5-8]，其中海马、前额叶皮层、纹状体因为其功能重要而被广泛研究。在动物模型中发现，脑外伤后多巴胺能神经元系统受损。皮质损伤后，会出现黑质细胞损伤；脑外伤后，包括脑干、下丘脑和前额叶皮层在内的许多脑区出现多巴胺水平上升[5,7-9]。脑缺血后，纹状体内多巴胺浓度可增加500倍；而脑外伤后纹状体会出现缺血已经被证实[10-11]。

1.1.2亚急性期至慢性期

多巴胺在急性期的上升是短暂的，Wagner等[12]发现，纹状体多巴胺释放、清除等代谢过程在脑外伤2周后降低。Van

作者简介：张悦(1990-)，女，汉族，北京市人，硕士，医师，主要研究方向：神经康复、脑外伤康复。

Bregt等[13]在动物研究中发现，脑损伤28d后，黑质中多巴胺能神经元减少25%。Huston等[14]发现，多巴胺能神经元的丢失是进行性的，从损伤后16d患侧损失15%，到损伤后26周双侧损失30%，这种变化与血脑屏障损伤及小胶质细胞活化有关。

多巴胺释放减少时，其清除能力下降可能是神经系统维持细胞外多巴胺浓度的一项代偿机制。Chen等[15]在大鼠脑外伤模型中发现，在损伤早期，伏核核部多巴胺释放并没有明显变化，创伤后1~2周多巴胺分泌减少，第4周恢复正常水平，但在研究末期(8周)出现分泌下降；重度脑外伤对多巴胺影响更明显，在急性期及恢复期，重度脑外伤大鼠伏核多巴胺释放均受到抑制，并持续到研究的第8周；尽管8周时有部分恢复，在壳部多巴胺的释放总体仍减少。颅内不同部位多巴胺分泌变化可能与不同部位的摄取模式不同有关。从亚急性期到慢性期，多巴胺的分泌总体下降，而患者常在这一时期表现出各种认知障碍。美多芭等药物可一定程度改善患者认知障碍，可能与其补充神经递质有关。

1.2多巴胺分泌调节酶及多巴胺转运蛋白(dopamine transporter, DAT)

来自腹侧背盖部及黑质的多巴胺能神经纤维损伤会导致纹状体和前额叶皮层突触结构的改变[16-18]。脑外伤后24h会出现儿茶酚胺甲基转移酶表达升高，参与包括多巴胺在内多种儿茶酚胺类神经递质的改变；在损伤的海马小胶质细胞中，这种高表达可持续至脑外伤后2周[19]。参与多巴胺合成的酪氨酸羟化酶在脑外伤后可能升高或保持正常水平[12,20]。多巴胺分泌调节酶损伤后高表达，可能与脑内反馈机制有关。虽然酶的表达增加，但多巴胺的生物合成速度并没有相应增加。在未来的药物治疗中，可能应当着重研究提高多巴胺合成酶的利用率。

DAT在脑外伤后也会发生变化。Yan等[21]在大鼠脑外伤模型中发现，脑外伤1周就可出现损伤侧DAT表达下降，损伤后1个月DAT仍处在较低水平，损伤对侧也会出现DAT下降。DAT在损伤后下降，势必造成多巴胺转运速率降低。对DAT 的补充可能会对患者的认知功能产生一定影响。

1.3多巴胺受体

多巴胺D1受体在脑外伤后即刻降低，但这种降低并非长期持续存在[22]。在脑外伤动物模型中，D1和D2受体没有明显的长期变化[12,22-23]，但DAT水平却会下降[12]。

多巴胺能神经系统的研究大多集中于动物研究，对于人类多巴胺系统变化的研究较为匮乏。Wagner等[24]通过单光子发射计算机断层(single-photon emission computed tomography, SPECT)成像显示，在重度脑外伤持续性植物状态患者的纹状体中，DAT结合率减少超过50%。Donnemiller等[25]使用123I-IBZM做示踪剂，发现脑外伤后D2受体水平下降；而Wagner等[24]使用11C作为示踪剂，却发现D2受体水平上升。

随着影像技术的发展，我们可以更多地对患者脑组织代谢情况进行无创研究。研究脑外伤后受体的变化及其调节机制，提高认知相关的多巴胺受体表达，有可能改善患者的认知障碍。2乙酰胆碱系统

乙酰胆碱是中枢胆碱能系统一种重要神经递质，脑内乙酰胆碱的变化与中枢神经系统功能有密切关系[26]，参与学习记忆等认知过程[27]。

2.1乙酰胆碱变化

2.1.1急性期

Gorman等[28]在脑外伤大鼠中发现，液压打击后5~10min 内，海马乙酰胆碱含量增加74%。Sajia等[29]发现，大鼠中度液压打击后12min和4h，脑干乙酰胆碱转运速率增加75%和50%。中度脑外伤的基础研究表明，在创伤后数小时内，部分脑区乙酰胆碱含量增加，但这种乙酰胆碱水平提高并不是广泛的。急性期水平升高与血脑屏障破坏有关。研究很早发现，人类脑外伤后脑脊液中乙酰胆碱水平会升高[30]。与其他递质一样，在脑外伤早期，由于细胞结构破坏，乙酰胆碱含量增加；通过研究早期乙酰胆碱的变化，可以了解损伤的严重程度。2.1.2亚急性期至慢性期

Dixon等[31]发现，脑外伤动物损伤2周后，东莨菪碱诱发的乙酰胆碱释放明显减少，大脑皮层胆碱能系统长期受损会导致记忆障碍；在海马的研究中也显示同样的结果：损伤2周后海马乙酰胆碱分泌下降。Scremin等[32]测定脑外伤后皮质内源性乙酰胆碱含量变化，发现在损伤中心，乙酰胆碱表达始终处于低水平；在损伤周边及邻近脑区，乙酰胆碱含量在损伤2周后开始恢复。该研究使用氘标记胆碱，显示脑外伤后1d会出现乙酰胆碱合成高峰。开颅创伤本身会诱发乙酰胆碱增加，这可能与细胞破坏有关；同时乙酰胆碱转移酶活性在损伤中心区域降低，但相邻区域和损伤对侧不受影响。

相关研究结果至少能够说明，脑外伤会造成病灶侧乙酰胆碱合成障碍，这也与患者认知障碍出现的时间一致。胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐可以抑制乙酰胆碱分解，提高其浓度，改善患者认知障碍。补充递质是认知障碍治疗的一种可靠方法。

2.2乙酰胆碱受体

近年来对乙酰胆碱受体研究较多，大多基于神经系统退行性改变疾病。研究表明[33]，大鼠脑震荡后M1受体出现波动，在损伤后24d左右达到正常。然而其选用的是闭合性脑损伤模型，外伤机制与开放性脑损伤不同。国外研究表明，开放性脑损伤中，M1受体有下降或不变两种情况，但何时才能达到稳态，缺乏更长期研究。Shao等[34]发现，脑外伤后4周，大鼠海马中囊泡乙酰胆碱转运蛋白活性增加，乙酰胆碱M2受体表达下降，但乙酰胆碱M2受体mRNA活性无明显变化。这些变化可能显示了脑外伤胆碱能神经元的代偿作用，通过差异转录调节乙酰胆碱神经传递效率，调节脑外伤后胆碱能神经元功能。

乙酰胆碱N受体在脑外伤后的变化研究较少。研究表明N 受体的部分亚型可能对脑外伤后神经系统起保护作用[35-36]。

M1受体是明确与学习记忆有关的受体，受体表达下降对认知障碍有明确影响。一些动物研究也表明，M2受体参与一些认知行为。如增加M1受体表达，可能会一定程度改善患者的认知障碍。