HER-2阳性乳腺癌全程管理

HER-2阳性乳腺癌 注意事项
1 HER-2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高 pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。HER-2 阳性乳腺癌新辅助治疗推荐含曲妥珠单抗的方案。
2 优先选择含紫杉类的方案。TH治疗后，无论患者是否手术，都可以换用AC治疗。 尽管蒽环类药物存在心脏毒性，一般不与曲妥珠单抗联用，但两者联用可获得更 高的有效率，且在有限的蒽环治疗周期下，药物的心脏毒性可控，因此，多西他 赛+蒽环类+曲妥珠单抗的TAH方案也是可以选择的。
*P值：H vs. 无H；**P值：HER2+ vs. HER2-
Gianni L, et al. Lancet. 2014
NOAH：曲妥珠单抗组5年随访EFS和OS显著高于对照组
EFS
OS
Gianni L, et al. Lancet. 2014
联合曲妥珠单抗较单纯化疗显著提高患者的EFS和OS
Z1041
FEC-TH vs. TH-FECH
≥2cm或淋巴结阳性
大部Ne分oSHpEhRe2re阳性乳帕腺妥癌珠新单辅抗助+曲研妥究珠选单抗择+2多cm西以他上赛作为入T2组以标上 准
HER-2阳性乳腺癌术前治疗策略
I 级推荐 1. 含曲妥珠单抗的方案 2. 优先选择含紫杉类的方案
II 级推荐 1. 双靶向治疗TH+P（1A） 2. TCH(1A) 3. AC-TH（1B） 4. 以TH为基础的其他方案（2B）
pCR (ypT0/Tis ypN0) 50
pCR (%) pCR (%)
40
43%
P=0.0007*
30
20
P=*
22%
17%
10
40
30
38% P=0.001*
20
P=0.52**
19%
16%
10
0 接受H 不接受H HER2阴性
0
接受H
不接受 H HER2阴性
HER2阳性
HER2阳性
曲妥珠单抗 + FEC 手 术
曲妥珠单抗 +(多西他赛 FEC)
曲妥珠单抗 + FEC
主要终点：乳腺中pCR (当地评估， ypT0/is) 次要终点：临床缓解，无病生存，保乳手术率，生物标志物评估
新辅助治疗：曲妥珠单抗 8→6 mg/m2; 帕妥珠单抗 840→420 mg/m2; 多西他赛 75→100 mg/m2
HER-2阳性乳腺癌 注意事项
5 AC-TH与TCbH方案参考辅助治疗研究，均可作为新辅助治疗的推荐方案，但考虑到 先用曲妥珠单抗可能可以达到快速缩瘤、防止肿瘤进展的作用，因此推荐更早使用 含有曲妥珠单抗的方案，例如TCbH
6 双靶向HER-2联合新辅助治疗也是可选的治疗策略。Neosphere研究证实了曲妥珠单 抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率。
首剂840mg，之后420mg 首剂8mg/kg，之后6mg/kg 75 mg/m2，如果耐受，提高至100mg/m2
用药时间
d1 1/21d
d1
d1 1/7d
d1
d1
1/21d
d1
d1
1/7d 1/21d
d1
1/21d
d1
D1
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
• 女，张某某，32岁 • 主因“左乳癌术后近7个月，头晕头疼1周”入院 • 现病史：2018年6月因“左乳外上象限肿物（5cm）及腋窝肿物”就诊天
术前新辅助化疗 注意事项
新辅助化疗制定科学合理的治疗方案至关重要。应根据不同的治疗目的，在新 1
辅助化疗前决定治疗方案及周期数。
使用乳腺钼钯、B超和MRI在治疗前后对肿瘤进行测量和评价，原则上每个周期 2
通过查体和B超评价肿瘤大小，每2个周期通过MRI评价肿瘤大小。
初选新辅助化疗方案肿瘤未缓解时，应及时调整治疗方案和治疗周期，调整后 3
仍疗效欠佳者应考虑手术治疗。
术前新辅助化疗 注意事项
吡柔比星的国际循证医学数据有限，但考虑到药物可及性，在我国临床实践中 4
蒽环类药物也可以考虑选择吡柔比星，常见推荐剂量为50mg/m2。
手术病理是术前新辅助化疗疗效评估的最终手段，术后患者是否达病理学完全 缓解（pCR）对治疗具有重要意义。pCR的定义有两种：①一般是指乳腺原发灶 中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺 5 原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。 应注意，pCR是术前新辅助化疗的有效评价手段，但并非新辅助化疗的最终目 标，要避免为了追求更多的pCR而过度延长化疗改变化疗方案及周期。
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
• 女，张某某，32岁 • 主因“左乳癌术后近7个月，头晕头疼1周”入院 • 现病史：2018年6月因“左乳外上象限肿物（5cm）及腋窝肿物”就诊天
津肿瘤医院，经彩超及穿刺活检（左乳浸润性癌，左腋下低分化腺癌） 确诊乳腺癌。2018年7月新辅助化疗6周期（吡柔比星80mg d1+多西他赛 140mg d1）,影像学疗效评价不详。2018-11行左乳改良根治术。术后行 放疗+OFS（戈舍瑞林）+依西美坦+赫赛汀（已完疗成效1评0周价期非）pC联R 合治疗。 近一周头晕头疼，头颅强化MRI提示脑转移。
pCR, % 95% CI
p = 0.0198
50
p = 0.0141
p = 0.003
40
45.8 30
20 29.0
10
n = 107
0 HT
n = 107
PHT
16.8
n = 107
PH
24.0
n = 96
PT
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛显著提高pCR
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012; 13(1):25-32.
铂类在术前化疗中的地位仍待确定，目前已有少量研究显示铂类可以提高三阴 6 性乳腺癌患者术前化疗的pCR率，但由于缺乏随机对照的Ⅲ期临床研究数据，
目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。
不同类型乳腺癌pCR与预后的关系
Luminal A
Luminal B(HER-2阴性）
Luminal B（HER-2阳性）
T3N1/T4，或N2/N3，或侵犯同侧锁骨上淋 巴结
TECHNO
EC-TH
≥2cm或炎性乳腺癌
GeparQuinto ECH-TH vs. ECL-TL
GETN(A)-1
TCbH
cT4/cT3 ， HR 阴 性 ， 或 HR 阳 性 (cN+; for cT2)或pNSLN+(for cT1) T2-3,N0-2或不能保乳的炎性乳腺癌
H=曲妥珠单抗; P=帕妥珠单抗; T=多西他赛
NeoALTTO: 拉帕替尼在新辅助治疗的应用
DE AZAMBUJA E, et al. The Lancet Oncology, 2014, 15(10): 1137-46.
研究期别 入组例数 入组时间 治疗方案
入组人群 HR阳性 N0/1 pCR tpCR
3 鼓励研究者设计符合科学性和伦理学要求的临床研究。 4 术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后
NOAH：确立曲妥珠单抗新辅助治疗地位的研究
曲妥珠单抗新辅助/辅助治疗HER-2阳性局部进展或炎性乳腺癌的国际，开放性III期研究
HER2阳性 LABC (IHC 3+ 或FISH+)
NeoSphere vs. NeoALTTO
Neosphere
NeoALTTO
Ⅱ期、随机对照
Ⅲ期、随机对照
417
455
2007.12.07-2009.12.22 2008.01.05-2010.05.27
TH*4 vs THP*4 手术-FEC+H
H*2-TH*4 vs HL*2-THL*4 手术-FEC-H vs HL
HER2阳性
三阴性
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2012. 30(15):1796-804.
HER-2阳性乳腺癌术前治疗研究概览
研究
方案
入组分期
MDACC
PH-FECH vs. P-FEC
II-IIIA
NOAH
AT-T-CMF+H vs. AT-T-CMF
曲妥珠单抗（H）
TCbH 多西他赛（T） 卡铂（Cb） 曲妥珠单抗（H）
TH+P 帕妥珠单抗（P） 曲妥珠单抗（H） 多西他赛（T）
剂量
60mg/m2 600mg/m2
80mg/m2 首剂4mg/kg，之后2mg/kg
75mg/m2 AUC 6
首剂4mg/kg，之后2mg/kg 或首剂8mg/kg，之后6mg/kg
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
• 既往史：既往体健 • 个人史：无烟酒嗜好 • 月经史：14 5-6/28 2019-2-20 • 婚育史：已婚，G1P1,哺乳1年5个月 • 家族史：否认直系亲属肿瘤病史
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
术后病理（1816417）： • 化疗后，外上浸润性微乳头状癌伴浸润性
NeoSphere：帕妥珠单抗新辅助治疗研究
n = 417
新辅助治疗 q3w x 4 A组
曲妥珠单抗 + 多西他赛(n = 107)
辅助治疗 曲妥珠单抗 + FEC
B组 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 +多西他赛(n = 107)
R C组 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 (n = 107)
D组 帕妥珠单抗+多西他赛(n = 96)
手术后放疗 †
T q3w 4周期 CMF q4w 3周期
H q3w 持续至52周
• 主要终点：EFS • 次要终点：pCR、OS、RFS、安全性与耐受性
Gianni L, et al. Lancet 2010; 375:377-384.
NOAH：曲妥珠单抗相比单纯化疗显著提高pCR
50
pCR (ypT0/Tis)
辅助治疗：FEC, 5-氟尿嘧啶, 表阿霉素和环磷酰胺 q3w x 3; 多西他赛 q3w x 4; 曲妥珠单抗; q3w 5-17周期 除了D组 q3w 5-21周期
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012; 13(1):25-32.
NeoSphere：联合帕妥珠单抗显著提高pCR
HER-2+乳腺癌全程管理
天津市人民医院肿瘤诊疗中心 天津市中西医结合肿瘤研究所
肿瘤2科 崔宇
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
术前 术后 晚期解救 总结与疑问
满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：
•
1. 肿块较大（＞5cm）
•
2. 腋窝淋巴结转移
新辅助治疗的适应证不再仅仅依据
•
3. HER-2阳性
T2，包括炎性乳癌
T2，排除炎性乳癌
47% vs 47%
50.3% vs 50.7%
75% vs 79%
84.6% vs 84.2%
29.0% vs 45.8%
29.5% vs 51.3%
21.5% vs 39.3%
27.6% vs 46.8%
术前靶向治疗常用方案用法用量表
方案 AC-TH
多柔比星（A） 环磷酰胺（C） 序贯 紫杉醇（T）
导管癌，组织学Ⅲ级，癌组织累及脂肪， 见淋巴管癌栓,肿瘤化疗反应Ⅰa-Ⅰb • 乳头：淋巴管癌栓 • 区域淋巴结：腋尖3/3+，腋下12/12+,淋巴 结化疗反应Ⅰa-Ⅰb • ypT3N3aMx
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
术后病理（1816417）免疫组化： • ER+（10%） • PR-（<1%） • HER-2 3+ • Ki-67 70%+ • EGFR （阳性细胞约占50%） • AR （<1%）
临床分期，而应结合肿瘤分子分型、
•
4. 三阴性
临床分期及患者意愿个体化确定
•
5. 有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者
注 释： 1. 如肿物＞3cm，应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗。 2. 大部分专家认同，仅以HER-2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准
时，肿瘤应大于2cm；或可以加入严格设计的临床研究。
津肿瘤医院，经彩超及穿刺活检（左乳浸润性癌，左腋下低分化腺癌） 确诊乳腺癌。2018年7月新辅助化疗6周期（吡柔比星80mg d1+多西他赛 140mg d1）,影像学疗效评价不详。2018-11行左乳改良根治术。术后行 OFS（戈舍瑞林）+依西美坦+赫赛汀（已完成10周期）联合治疗。近一 周头晕头疼，头颅强化MRI提示脑转移。
(n = 117)
H + AT q3w 3周期
(n = 118) AT q3w 3周期
HER-2阴性 LABC (IHC 0/1+)* ( n = 99)
AT q3w 3周期
H + T q3w 4周期
H q3w 或 q4w 4周期 + CMF q4w 3周期
T q3w 4周期 CMF q4w 3周期