第17讲-抗生素发酵生产工艺学PPT课件
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第17讲 抗生素发酵生产技术
Antibiotics Fermentation Production
2021
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主要内容
1. 概述; 2. 生产前期研究; 3. 生产菌改良; 4. 生产工艺过程; 5. 发酵条件的控制; 6. 提取和精制.
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1. 概 述
1.1 抗生素的生物起源
生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌
但抗生素的工业化生产主要是来自微生物的大量发 酵法，微生物是抗生素舞台上的主角。
作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、 藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为抗菌 药物。
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定义： 虽然抗生素已被广泛使用，但是由于抗生素的多样
性，关于抗生素的定义在专家中一直存在着分歧。 目前，一个大多数专家所接受的定义是：抗生素是
2021
10
治疗和发展 我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）；
1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄）
目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药的 剂型方面与国外相比差距很大。
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1.4 抗生素的分类
抗生素的分类主要是便于研究，不同学科和科 研人员因出发点不同有不同的分类体系。
早期：一般认为来源于微生物，且主要作用于细 菌感染。故认为抗生素(antibiotics)是微生物在代谢过 程中产的，在低浓度下就能抑制它种微生物生长和活 动，甚至杀死他种微生物的化学物质。由于抗生素的 这种杀菌能力，我们曾经把这类物质叫做抗菌素。
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现在：
来源：随着抗生素研究和生产的发展，新的抗生 素的来源正在扩大。可以是微生物、植物（如蒜素、 常山碱、黄连素、长春花碱、鱼腥草素等） 、动物 （如鱼素、红血球素等）。
由生物（包括某些微生物、植物和动物在内）在其生 命活动过程中产生的，能在低浓度下有选择地抑制他 种生物机能的低分子量的有机物质。
狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生物代谢产 物，能在很低的浓度下抑制其他微生物的生长。
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掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以下几点： A、低分子量
分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶及其他复 杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性，但由于它们 的分子量很大，因而在习惯上不将它们归入抗生素 一类。
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1.4.4 根据抗生素的作用机制分类 此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了
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B、天然代谢产物
只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通过
化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生素
的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成抗
生素。
C、抑制其他微生物生长
是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而不
是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的，
例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一
自从A. Fleming于1929年发现第一种广泛用于医
疗上的抗生素以来，至今已找到1万种以上新抗生素
（1984）和合成了7万多种的半合成抗生素，但真正
得到临床应用的常用抗生素仅约五六十种。
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1.3 抗生素的发展简史
▪ 历史 ▪ 1929年，英国弗莱明发现青霉素 ▪ 二战期间，大规模发酵生产 ▪ 世界上最早用于临床的抗菌素
（2）真菌产生的抗生素：如青霉菌属和头孢菌属等 分别产生一些很重要的抗生素（青霉素、灰黄霉素、 头孢菌素）。
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（3）细菌产生的抗生素：如多粘杆菌、枯草杆菌、 芽孢杆菌等。如多粘菌素。
（4）植物或动物产生的抗生素：从被子植物蒜中 制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。
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1.4.2 根据抗生素的作用对象分类（医生、病理学家） （1）广谱抗生素：如氨卞青霉素既抑制G+，又抑制 G-
的用来与别的微生物战斗的武器。
代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能，
而抗生素的抗生现象，只是其作用表现。
证据：生产中一定要求纯培养；抗生素生产一般
不用诱导物；抗生素生产可加入一些前体；某些微生
物在人工合成的培养基才能生产抗生素；有时抗生素
的生产也不一定使菌体达到竞争的目的。
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1.2 抗生素的定义和命名 （1）抗生素的定义
可根据生物来源、作用对象、化学结构、作用 机制、生物合成途径等方面对抗生素进行分类。
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பைடு நூலகம்
1.4 抗生素的分类
1.4.1 根据抗生素的生物来源分类 (生物学家) （1）放线菌产生的抗生素：如链霉素、四环类（如
四环素）、大环内酯类（如红霉素）、多烯类（如制 霉菌素） 、放线菌素类（如放线菌素D）等。（其中 链霉菌属最多，诺卡氏菌属、小单孢菌次之）
（2）抗G+的抗生素：如青霉素， （3）抗G-的抗生素：如链霉素 （4）抗真菌的抗生素：如制霉菌素 （5）抗病毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次氏 体及较大病毒有一定作用。
（6）抗癌的抗生素：如阿霉素
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1.4.3 根据抗生素的化学结构分类（化学家） 目前已确定结构的抗生素习惯如下分类：
（1）β-内酰胺类抗生素：包括青霉素类，头孢菌素
CH3
N
COO-
H
-lactam ring β-内酰胺 环
natural penicillin R =
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CH2-CO-
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β-内酰胺 环
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两性霉素
Antibiotics are so complex they can only be
synthesized in a living system
类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不
能将它们杀死。
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D、低浓度 因为在高浓度下，即使是正常的细胞组分，如甘氨
酸和亮氨酸，也会对细菌的生长产生抑制作用。基于 同样的理由，一些厌氧发酵产物，如乙醇和丁醇，虽 然在高浓度下也有杀菌或抑菌作用，也不属于抗生素。 典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔甚至 纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。
类等； （2）氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素等； （3）大环内脂类抗生素：如红霉素、麦迪加霉素； （4）四环类抗生素：如四环素、土霉素； （5）多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽； （6）蒽环类抗生素：如阿霉素、柔红霉素； （7）喹诺酮类抗生素：如环丙沙星、诺氟沙星。
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H
RN
H
O
S CH3
Antibiotics Fermentation Production
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主要内容
1. 概述; 2. 生产前期研究; 3. 生产菌改良; 4. 生产工艺过程; 5. 发酵条件的控制; 6. 提取和精制.
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1. 概 述
1.1 抗生素的生物起源
生存竞争说：共生与拮抗，抗生素是拮抗菌分泌
但抗生素的工业化生产主要是来自微生物的大量发 酵法，微生物是抗生素舞台上的主角。
作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫、 藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为抗菌 药物。
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定义： 虽然抗生素已被广泛使用，但是由于抗生素的多样
性，关于抗生素的定义在专家中一直存在着分歧。 目前，一个大多数专家所接受的定义是：抗生素是
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治疗和发展 我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）；
1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄）
目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药的 剂型方面与国外相比差距很大。
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1.4 抗生素的分类
抗生素的分类主要是便于研究，不同学科和科 研人员因出发点不同有不同的分类体系。
早期：一般认为来源于微生物，且主要作用于细 菌感染。故认为抗生素(antibiotics)是微生物在代谢过 程中产的，在低浓度下就能抑制它种微生物生长和活 动，甚至杀死他种微生物的化学物质。由于抗生素的 这种杀菌能力，我们曾经把这类物质叫做抗菌素。
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现在：
来源：随着抗生素研究和生产的发展，新的抗生 素的来源正在扩大。可以是微生物、植物（如蒜素、 常山碱、黄连素、长春花碱、鱼腥草素等） 、动物 （如鱼素、红血球素等）。
由生物（包括某些微生物、植物和动物在内）在其生 命活动过程中产生的，能在低浓度下有选择地抑制他 种生物机能的低分子量的有机物质。
狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生物代谢产 物，能在很低的浓度下抑制其他微生物的生长。
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掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以下几点： A、低分子量
分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶及其他复 杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性，但由于它们 的分子量很大，因而在习惯上不将它们归入抗生素 一类。
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1.4.4 根据抗生素的作用机制分类 此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了
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B、天然代谢产物
只有微生物的天然代谢产物才能称为抗生素，通过
化学修饰的只能称为半合成抗生素，根据天然抗生素
的结构完全采用化学合成方法制造的则称为全合成抗
生素。
C、抑制其他微生物生长
是指抑制细胞的繁殖，因此是针对微生物群体而不
是个别细胞而言的。这种抑制作用一类是永久性的，
例如杀细菌剂和杀霉菌剂等可以将微生物杀死；另一
自从A. Fleming于1929年发现第一种广泛用于医
疗上的抗生素以来，至今已找到1万种以上新抗生素
（1984）和合成了7万多种的半合成抗生素，但真正
得到临床应用的常用抗生素仅约五六十种。
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1.3 抗生素的发展简史
▪ 历史 ▪ 1929年，英国弗莱明发现青霉素 ▪ 二战期间，大规模发酵生产 ▪ 世界上最早用于临床的抗菌素
（2）真菌产生的抗生素：如青霉菌属和头孢菌属等 分别产生一些很重要的抗生素（青霉素、灰黄霉素、 头孢菌素）。
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（3）细菌产生的抗生素：如多粘杆菌、枯草杆菌、 芽孢杆菌等。如多粘菌素。
（4）植物或动物产生的抗生素：从被子植物蒜中 制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。
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1.4.2 根据抗生素的作用对象分类（医生、病理学家） （1）广谱抗生素：如氨卞青霉素既抑制G+，又抑制 G-
的用来与别的微生物战斗的武器。
代谢说：抗生素的产生是由于生物的代谢功能，
而抗生素的抗生现象，只是其作用表现。
证据：生产中一定要求纯培养；抗生素生产一般
不用诱导物；抗生素生产可加入一些前体；某些微生
物在人工合成的培养基才能生产抗生素；有时抗生素
的生产也不一定使菌体达到竞争的目的。
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1.2 抗生素的定义和命名 （1）抗生素的定义
可根据生物来源、作用对象、化学结构、作用 机制、生物合成途径等方面对抗生素进行分类。
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1.4 抗生素的分类
1.4.1 根据抗生素的生物来源分类 (生物学家) （1）放线菌产生的抗生素：如链霉素、四环类（如
四环素）、大环内酯类（如红霉素）、多烯类（如制 霉菌素） 、放线菌素类（如放线菌素D）等。（其中 链霉菌属最多，诺卡氏菌属、小单孢菌次之）
（2）抗G+的抗生素：如青霉素， （3）抗G-的抗生素：如链霉素 （4）抗真菌的抗生素：如制霉菌素 （5）抗病毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次氏 体及较大病毒有一定作用。
（6）抗癌的抗生素：如阿霉素
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1.4.3 根据抗生素的化学结构分类（化学家） 目前已确定结构的抗生素习惯如下分类：
（1）β-内酰胺类抗生素：包括青霉素类，头孢菌素
CH3
N
COO-
H
-lactam ring β-内酰胺 环
natural penicillin R =
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CH2-CO-
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β-内酰胺 环
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两性霉素
Antibiotics are so complex they can only be
synthesized in a living system
类抗生素只能起到抑制微生物繁殖生长的作用，但不
能将它们杀死。
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D、低浓度 因为在高浓度下，即使是正常的细胞组分，如甘氨
酸和亮氨酸，也会对细菌的生长产生抑制作用。基于 同样的理由，一些厌氧发酵产物，如乙醇和丁醇，虽 然在高浓度下也有杀菌或抑菌作用，也不属于抗生素。 典型的抗生素的抗菌活性非常高，只要在微摩尔甚至 纳摩尔浓度时就会有显著的抗菌活性。
类等； （2）氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素等； （3）大环内脂类抗生素：如红霉素、麦迪加霉素； （4）四环类抗生素：如四环素、土霉素； （5）多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽； （6）蒽环类抗生素：如阿霉素、柔红霉素； （7）喹诺酮类抗生素：如环丙沙星、诺氟沙星。
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