常染色体隐性遗传多囊肾

多囊肾突变基因
目前已知引起多囊肾病的突变基因可能有三 个。按发现的先后分别命名为: PKD1 PKD2
PKD3
PKD1
• PKD1定位于第16 号染色体短臂1 区3 带3 亚带。 • PKD1 基因长度约52 kb ,含46 个外显子, 目 前为止报道的PKD1 基因突变共有81 种,包 括错义、无义突变39 种,剪切错误7 种,缺失 24 种,插入、重复11 种。
常染色体隐性遗传多囊肾
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
常染色体隐性遗传型多囊肾ARPKD 发病 率为1/20 000, 多见于婴幼儿, 病情严重, 患儿多在早期死亡。
终末期肾病的主要原因
35 30 25 20 15 10 5 0 糖尿病 高血压 慢性肾炎 多囊肾
病理改变
肾脏切面肉眼可见皮质和髓质满布大小不等的 囊肿，如一簇葡萄。囊呈球形、圆柱形或梭形， 直径0.1至数厘米。 囊壁为上皮细胞常有限局性增生，甚至形成息 肉。囊内充满液体，外观清亮至血性不等。即 使是晚期病例，囊与囊之间仍可以见到少量正 常肾组织。 镜下观察：囊肿来源于肾小管某一节段、或集 合管、或肾小囊，并与它们相通。大的囊肿通 常有继发性闭锁。囊壁上皮细胞的基底膜增厚， 致密度下降。
二次打击学说
• 虽然多囊肾上有许多个囊肿形成,但病理解剖研究 发现,肾囊肿仅来源于1 %～5 %的肾单位。 • 该学说认为,遗传的PKD1 杂合子基因不引起多囊 肾病,只有在后天局部因素作用下,丢失了正常单倍 体,个体才发生多囊肾病。该学说的提出, 基于以 下三个实验依据: ①ADPKD 单个囊肿是由单克隆 细胞增生形成的; ②囊肿细胞的杂合子基因发生丢 失(loss of heterozygosity ,LOH) ; ③囊肿的单倍体 发生丢失。
多囊肾概述
姜书宁
• 多囊肾是是指双侧肾脏发生多个囊肿且进 行性长大而导致肾脏结构和功能损害的一 种单基因遗传性疾病 • 按遗传方式分为两型： 常染色体显性遗传型（成人型） 常染色体隐性遗传型（婴儿型）
常染色体显性遗传多囊肾
常染色体显性遗传多囊肾（autosomaldominant polycystic kidney disease,ADPKD)该病发病率为 1/500—1/1000,是人类最常见的遗传性肾病,也是 人类最常见的威胁生命的单基因疾病；我国目前约 有150—300万患者。平均发病年龄为40岁，到60 岁时, 50% 患者进入终末期肾衰。该病已成为仅次 于高血压、糖尿病、肾小球肾炎引起人类终末期肾 病的第四大疾病。
PC1、PC2在肾小 管上皮细胞上的位 置。
分子发病机制
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螺旋区与螺旋区相互作用假说 二次打击学说 终止信号假说
螺旋区2螺旋区相互作用假说
PC1 分布于细胞膜表面,与其他相关蛋白( PKDREJ 、 suREJ ) 共同构成受体,PC2 分布于内质网,它们通过C 端的螺旋区,发生螺旋区与螺旋区相互作用,共同感知 胞外配体,并以阳离子作为第二信使将信号通过共同 途径传至细胞核。因此,两种PC 中的任何一种发生 突变,都会导致信号产生及转导通路的异常,从而引起 病理改变相同的多囊肾病。
PKD2
• 将PKD2 定位于第4 号染色体长臂2 区2 带 到2 区3 带(4q22-23) 。PKD2 基因长度68 kb ,由15 个外显子组成,转录的mRNA 约219 kb。 • 目前已报道的PKD2 基因突变共有41 种,包 括错义、无义突变11 种,剪切错误4 种,缺失 15种,插入5 种,其他突变6 种。
• PKD1 转录的mRNA 约14 kb ,编码的蛋白质产物称 为多囊蛋白1 (polycystin 1 ,PC1) 。 • PC1 是一种分布于细胞膜上的糖蛋白,由4 302 个 氨基酸组成,相对分子质量约46 万。PC1 分为N 端 细胞外区、跨膜区和C 端的细胞内区三部分。
PC1 在早期后肾发育的输尿管芽上皮的基膜 上高度表达。它的主要功能是介导细胞与 细胞、细胞与基质的相互作用;促进上皮细 胞分化、细胞极性维持;可能有离子钙或钠 通道的作用。当配体与PC1 结合后,产生的 细胞内信号传至细胞核,抑制胚胎基因转录。 当PC1 发生异常,信号不能传至细胞核,胚胎 基因转录增强,引起一系列细胞生物学行为 改变。
遗传学背景
ADPKD遵循常染色体显性遗传规 律： 1.男女发病机率相等；
遗传学背景
2.父、母有一方患病，子女50%获得囊肿基 因而发病，如父母均患病，子女发病率增 加到75%；
遗传学背景
3.不患病的子 女不携带囊肿 基因，如与无 ADPKD的异性 婚配，其子女 （孙代）不会 发病，亦即不 会隔代遗传。
PKD3
Daoust 等1993 年报道一个法国人与一个加 拿大人联姻的ADPKD 家系,这个家系的多囊 肾病基因既不与PKD1 也不与PKD2 基因相 关, 因而称为PKD3。此型ADPKD 患者临床 表现较其余两型均要轻微,该类病人发病率 相对较低,所获家系有限,目前尚未定位。近 来有研究者对是否存在第三个位点提出了 质疑。
• ADPKD 的囊肿形成需要两步:一是遗传突 变,二是随后的体细胞突变。 • 在感染、中毒等环境因素影响下,体细胞发 生突变。这种突变发生的时间和部位决定 了肾囊肿发生的时间和部位。因此在细胞 水平上ADPKD 是常染色体隐性方式遗传的。
终止信号假说
• 肾单位的上皮结构起源于间质前体细胞。间质细 胞积聚并逐渐形成小管腔,当管腔达到一定直径后, 传感器发出终止信号,管腔就停止扩张。这种传感 器主要是细胞与细胞和细胞与基质的接触抑制。 有学者报道,PC1 参与细胞与细胞接触和细胞与基 质接触,而PC2 在其中的作用目前尚未明确。多囊 肾病患者肾脏细胞的一个等位基因已经存在PKD1 或PKD2 的遗传突变,当某些细胞的另一个等位基 因出现了体细胞突变时,细胞具有了增生优势,不断 生长、扩张。同时体细胞突变使传感器失灵,不能 发出终止信号,小管腔持续扩张,形成了囊肿。
• PKD2 表达产物为多囊蛋白2 (polycystin 2 ,PC2) ,由968 个氨基酸组成,相对分子质量 11 万。 • PC2 也是一种膜蛋白,与PC1 的不同之外是N 端及C 端均位于细胞质内。PC2 功能是一种 Ca2 + 通道。当PC2 功能受损,造成细胞内钙 离子动态平衡的紊乱,促进了多囊肾病的发 生和发展。