家族性高胆固醇血症诊治进展

对所有育龄女性FH患者，在治疗前进行避孕和孕前教育， 在怀孕前3个月以及妊娠期和哺乳期中应停止服用他汀和其他 全身吸收的调脂药物； 对于妊娠FH妇女胆汁酸螫合剂是唯一安全的降胆固醇药物； 在哺乳期可采用树脂降低LDL—C； 对于杂合伴冠心病的妊娠妇女以及HoFH妊娠妇女，应该考虑 使用脂蛋白血浆置换术； 对于绝经期的FH妇女，不应该采用绝经期激素治疗。 指南建议FH女性患者首选低雌激素的口服避孕药，宫内上环以 及阻隔屏障进行避孕。

所有HoFH 严重的HeFH LDL-C控制不达标 常规药物不能耐受 合并冠心病的妊娠、哺乳期妇女

目前在动物实验中，载体的选择主要有逆转录病毒载体、 腺病毒载体、腺病毒相关病毒载体和慢病毒载体。 诱导性多潜能干细胞( induced pluripotent stem cells, iPS 细 胞) 目前也已应用于 FH 的研究。 但目前基因治疗大多还停留在动物实验中，极少进入临床 研究阶段。


成人FH诊断： 荷兰DLCNC(Dutch lipid clinic network criteria)评分标准，英 国西蒙标准(Simon Broome system)以及美国早期诊断早期 预防组织(make early diagnosis—preveLCNC评分标准
无锡市第二人民医院 王仁荣



男，31岁，反复胸痛三年，加重10天，近三年发作劳力性胸痛， 10天来胸痛发作频繁，伴出汗，喉部紧缩感，持续2分钟左右， 休息后自行缓解。 否认吸烟史，否认高血压、糖尿病史。其母有高脂血症病史。 10年前婚检发现高脂血症，总胆固醇及低密度胆固醇显著高于 正常。多次于上海华山医院、张家港、江阴等医院就诊，先后 服用“辛伐他汀、瑞舒伐他汀”，总胆固醇最低9mmol/L，近 两年自行停药。 10岁时即因眼部黄体瘤就诊，2010年7月因足跟部黄体瘤及臀 部黄体瘤手术治疗。

很多国家均出台了筛查策略：如一些欧洲国家和澳大利亚采用基因检 测；美国在2岁就开始选择性筛查，在9～11岁采用常规筛查策略；斯 洛文尼亚和日本已经开始在20岁以下人群进行常规筛查。 如果父母存在早发冠心病，其子女就应在5～10岁进行筛查，纯合 FH(HoFH)患者应该在2岁前明确诊断。 儿童FH的检测基于家族史，可以考虑采用级联筛查，常规筛查和选择 性筛查。 指南建议对儿童进行基因检测使用颊黏膜拭子或唾液标本。2岁以上 儿童如果未经治疗的LDL—C≥5 mmol／L，即使没有高脂血症和早发冠 心病家族史，即可诊断为杂合FH(HeFH)。如果未经治疗的LDL—C>13 mmol／L且伴黄瘤的10岁前儿童应该考虑为纯合FH。指南不建议对儿 童常规进行颈动脉超声、核磁监测以及使用CT进行冠状动脉钙化积分 检测。
对20岁以下人群进行系统性筛查，常规检测血浆低密 度脂蛋白胆固醇(LDL—C)水平，特别是当患者存在以下特征 时应尽早进行筛查：有早发心血管病(<60岁)、家族性高胆固 醇血症、腱黄瘤和早发角膜弓等病史及家族史。 在医院中，应该从心内科、神经内科、心胸外科、血管科中 筛选出早发心脑血管病的潜在FH患者。 由于一些疾病急性期造成总胆固醇和LDL—C水平降低，因此 血脂检测应该在康复后8周后进行。
《新英格兰医学杂志》上近日发表的一项最新研究表明，儿童在初级保健机构行预防 接种时行早期家族性高胆固醇血症（FH）筛查有助于发现心血管疾病（CVD）高危儿 童及其父母。 研究者英国伦敦医学院的David S Wald及其同事入选2012年3月~2015年3月期间在92家 免疫接种门诊行常规免疫接种的10 095例1~2岁儿童，采集其毛细血管血样进行了FH 筛查；并对结果阳性儿童的父母进行了筛查。研究采用受试儿童胆固醇水平中位数的 1.53倍作为FH筛查界值，共计28例（0.3%）儿童FH筛查结果呈阳性；其中20例存在 FH突变，8例3个月后胆固醇水平增高。此外，研究发现，另有17例胆固醇水平低于筛 查界值的儿童存在FH突变。采用受试儿童胆固醇水平中位数的1.35倍或两次胆固醇水 平超过受试儿童胆固醇水平中位数的1.50倍进行筛查时，分别有40例（0.4%）的儿童 及40例父母筛查结果呈阳性。总的来说，每筛查1000例儿童，可发现8例FH阳性（儿 童及父母各4例）。 这项研究主要获取毛细血管血液样本检测胆固醇水平，并在其中检测家族性高胆固醇 血症基因突变。如果受试者胆固醇水平异常升高，且伴有基因突变或3个月后胆固醇 水平反复升高，则认为受试儿童家族性高胆固醇血症阳性。


过量的 LDL-C 沉积于吞噬细胞和其他细胞，形成黄色瘤和粥样斑块，最终
导致心脑血管疾病的发生。

HeFH 世界流行率为1/137～1/500，我国有300万的潜在患者

HoFH流行率为1/16000 ～ 1/300000
LDL-C 明显升高 （HeFH>8.5mmol/L; HoFH>13.5mmol/L）
急诊心电图
心电图显示：窦性心律，ST段改变（aVR导联ST抬高0.15mv，I、II、aVL、aVF、V4-V6导联ST 段压低0.05-0.2mV）。
冠脉造影

女，40岁，发现血脂高6年 有眼部黄体瘤 其母30多岁因急性心梗死亡

单用瑞舒伐他汀，效果差，加用依折麦布



基因检测是I级证据水平，推荐使用测序完整测定LDLR和枯 草菌素转化酶9(PCSK9)基因突变以及apoB-100基因26和29 外显子相关区域突变；并区分突变性质是致病突变、新突 变和良性突变。 研究表明，在明确临床FH诊断的患者中仍有30％基因检测 为阴性，提示FH可能存在单基因病和多基因病两种类型， 不能排除多基因相互作用的可能。为了节约成本，可仅对 以下患者进行DNA检测：(1)DLCN标准>5分；(2)符合西蒙 标准的可疑FH；(3)伴随早发冠心病家族史或存在动脉粥样 硬化影像学证据。

植物固醇血症 脑腱黄瘤 家族性混合型高脂血症 继发性高胆固醇血症（甲减，肾病综合征，其他药物治疗 等）

生活方式改善 药物 血浆置换 肝移植

所有FH患者应该进行生活方式的干预，如不饱和脂肪、豆 类、鱼、地中海饮食以及戒烟，限酒等。 建议对高危患者使用低剂量阿司匹林，低危患者也可考虑 使用。

治疗基石：他汀 标准配置：依折麦布 基金会推荐：普罗布考 其他：胆酸螯合剂、烟酸、植物甾醇。 HoFH：FDA批准上市的甘油三酯转移蛋白抑制剂洛美他派 或者apoB合成抑制剂米泊美松 新型药物：PCSK-9抑制剂。


成人：最初目标LDL-C值应至少降低50％，LDL-C值应低于 2.6 mmol/L；对于伴有冠心病或其他主要危险因素的患者 应低于1.8 mmol/L. 对于纯合FH可以使用脂蛋白血浆清除术。


LDL-C 沉积于 血管—— ASCVD 肌腱——黄色瘤 眼睑——黄色瘤 角膜——角膜弓

纯合子 FH 多在 10 岁左右就出现冠心病的症状和体征，降
主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉易发生严重的粥样
硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在 30 岁以前死于心血管疾病。

入院心电图：窦律，广泛导联ST-T改变。

入院诊断： 冠心病 不稳定型心绞痛 心功能I级 高脂血症 予积极抗凝，双抗，调脂，扩冠等治疗 入院当晚猝死！！！

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男，46岁，反复胸闷半月余，又发1天。 高血压病史2年，最高150/100mmHg；高脂血症；否认吸烟史，否 认糖尿病史。其母有高脂血症病史，自诉胆固醇10以上。 入院后查血脂：TC 9.20 mmol/L，LDL-C 7.21 mmol/L 入院诊断： 冠心病 不稳定型心绞痛 心功能I级 高血压病2级（极高危型） 高脂血症
1.疾病简介 2.临床表现 3.诊断标准 4.治疗方法 5.筛查及预防

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，简
称 FH），是一种常染色体显性遗传病。

杂合子（HeFH）和纯合子（HoFH）都发病。 LDL-C 明显升高 （HeFH>8.5mmol/L; HoFH>13.5mmol/L） 早发（ 10-40岁）ASCVD HeFH冠心病的风险增加10-17倍，约 40岁左右即可发生冠 心病 HoFH 约10岁可有冠心病表现，30岁前死亡


考虑到儿童和青少年的成长问题，8～10岁的儿童目标LDL—C应低于4．0 mmol／L，>10岁的儿童应低于3．5 mmol／L。 儿童的饮食应该由专门的营养师调剂，理想的胆固醇摄人应低于200 m#d。 长期高剂量他汀治疗的安全性尚未明确。 建议在8～10岁的杂合FH儿童应开始小剂量他汀治疗，对于伴随着冠心病家 族病史以及其他主要危险因素的男孩应该更早开始他汀治疗，如LDL—C未 降到目标值时，可加用依折麦布或者胆汁酸螯合剂。 对纯合FH儿童，一旦确诊就应采用大剂量他汀联合其他药物治疗，建议在5 岁，最晚不超过8岁时就使用脂蛋白血浆置换术。 在他汀治疗前后，需评估患者的转氨酶、肌酸激酶、葡萄糖和肌酐、儿童 的体质量、身高、生理和性发育情况等。 为加强对儿童和青少年FH的全面管理，应完善临床登记制度，建立由营养 师、儿科医师以及脂质学专家组成的医疗中心。

男性杂合子 30～40 岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年 龄较男性晚 10 年左右。

儿童FH诊断： LDL-C≥5.0mmol/L 或LDL-C≥4.0mmol/L合并早发冠心病及高胆固醇血症家族 史 或LDL-C≥3.5mmol/L合并父母明确的基因缺陷 LDL-C≥13mmol/L且伴有黄色瘤的10岁前儿童，HoFH可能 性大


级联筛查对3个致病基因进行检测：对家系成员进行级联筛 查是最具有成本效益的方法，是紧密连接患者和医生的关 键环节，根据不同国家和地区的需求制定相应的级联筛查 策略，但应绘制好家系图，并且从一级亲属(如父母、兄弟 姐妹和子代)开始筛查。但如果没有条件进行DNA检测，可 根据年龄、性别、地区特异性的LDL—C水平进行级联筛查。

1973 年美国 Gololstein 和 BrownⅡ证实其分子病理基础系低密度脂蛋白 （LDL）受体基因突变所致的受体功能缺陷，并因此而荣获了 1987 年诺贝 尔医学和生理学奖。

该病的发病机制是细胞膜表面低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变，导致 LDLR 缺如或异常。 体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白- 胆固醇（LDLC）水平升高。