酪氨酸蛋白激酶受体
蛋白质酪氨酸激酶在细胞信号转导中的作用
蛋白质酪氨酸激酶在细胞信号转导中的作用细胞信号转导是生命活动中非常关键的一环，它调控着细胞内分子的交互作用，从而影响细胞的生长、分化、增殖、凋亡和代谢等生理过程。
蛋白质酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTKs）是一类重要的细胞信号分子，它们能够磷酸化酪氨酸残基，从而介导许多细胞信号过程。
PTKs广泛存在于生物界中，包括哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类以及低等生物等等。
它们的结构和功能各不相同，但都有一个共同的特点，那就是能够发挥酪氨酸激酶的作用。
PTKs的酪氨酸激酶活性可以通过多种方式调节，其中包括磷酸化、去磷酸化、自身磷酸化等等。
这些调控机制能够影响PTKs的催化活性、稳定性、互作性等方面的功能，从而对细胞信号传递发挥着非常重要的作用。
目前已经发现了许多PTKs家族成员，在细胞信号转导中发挥了不同的作用。
其中比较经典的有EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、Src、Abl、Jak、Syk、BTK等等。
这些PTKs参与了多种不同的细胞信号路径，包括G蛋白偶联受体（GPCR）信号、细胞内受体（tyrosine kinase receptor）信号等等。
在这些信号通路中，PTKs作为下游的信号传递分子，能够接收细胞外信号，转导到下游的信号通路，发挥信号放大和传递的作用。
以EGF为例，它是一种官能肽类似物，能够结合到EGFR上，进而激活EGFR 的酪氨酸激酶活性。
激活的EGFR会磷酸化其自身酪氨酸残基，进而招募其他下游蛋白质，如Grb2、Sos等等。
这些下游蛋白质能够进一步激活Ras/MAPK和PI3K/AKT等细胞信号通路，从而影响细胞增殖、运移、存活等过程。
类似地，在PDGF等其他酪氨酸激酶受体和Src等非激酶受体信号通路中，PTKs都扮演着非常关键的角色。
PTKs的酪氨酸激酶活性能够介导多种信号转导路径的调控，从而影响细胞的生理过程。
此外，PTKs还可以与其他下游蛋白质相互作用，形成信号转导的复杂网络，从而进一步放大和调控信号转导的效应。
蛋白酪氨酸激酶 酪氨酸酶
蛋白酪氨酸激酶酪氨酸酶蛋白酪氨酸激酶和酪氨酸酶是两类重要的蛋白质调节因子，它们在细胞的信号转导过程中扮演着重要的角色。
本文将对这两类蛋白质的结构、功能以及其在生理和病理过程中的作用进行探讨。
一、蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）是一类主要负责磷酸化酪氨酸残基的酶。
它们是一种膜相关或可逆性质的酵素，在多个细胞信号转导通路中发挥着重要的调节作用。
1. 结构特征蛋白酪氨酸激酶有多种结构，基本上都是由膜结合域、负载域、催化域以及调控结构域组成。
其中催化域是最重要的结构，它由300个氨基酸缀合而成，具有保守的核心酶活性结构。
2. 功能特征蛋白酪氨酸激酶的功能主要是磷酸化酪氨酸残基，并发挥调节作用，从而影响多个细胞信号转导通路。
如PTK 参与调节细胞增殖、分化、凋亡、分泌等生理调节过程。
3. 生理和病理作用蛋白酪氨酸激酶在细胞增殖、分化等生理过程中具有积极的作用，但当PTK在恶性肿瘤等病理过程中异常激活时，就会诱导癌细胞生长、分化，从而促进肿瘤的发展。
此外，一些致病性细菌和病毒也能通过干扰PTK活性来引起脱落的细胞增殖、炎症反应的激活等。
二、酪氨酸酶酪氨酸酶（Tyrosine phosphatase，PTP）是一类可以选择性地去磷酸化酪氨酸残基的酶类，主要通过神经系统的信号转导链路来调控细胞内的生物过程。
1. 结构特征酪氨酸酶结构由几个反应中具有活性的序列域组成，包括催化域（Cys-X(5)-Arg或Cys-X(3)-Cys）和配体结合域。
其中催化域的含硫的半胱氨酸（Cys）残基与底物酪氨酸残基反应，从而实现去除底物酪氨酸残基上的磷酸基团。
2. 功能特征酪氨酸酶的主要功能是去除酪氨酸残基上的磷酸基团，并对多个细胞信号转导通路的调节发挥重要作用。
3. 生理和病理作用酪氨酸酶可以对与不同类型的细胞信号转导相关的酪氨酸激酶降解。
在有些肿瘤细胞中，酪氨酸酶的表达水平降低，从而不能去除酪氨酸酶相关的活性激酶上的磷酸基团，导致磷酸化的酪氨酸激酶异常激活，从而引起了癌症的发生、发展。
受体型酪氨酸蛋白激酶在胰岛素信号途径中的作用
受体型酪氨酸蛋白激酶在胰岛素信号途径中的作用胰岛素是人体内一种重要的代谢激素，能够调节体内的血糖和脂肪代谢。
胰岛素通过结合受体激活下游的信号通路来发挥其作用。
在胰岛素信号途径中，受体型酪氨酸蛋白激酶（RTK）是一种关键的酶类分子，在胰岛素信号途径中扮演着极其重要的角色。
1. 胰岛素信号途径胰岛素信号途径是指胰岛素结合受体（IR）激活下游的信号通路。
简单来说，胰岛素结合受体后，会激活一系列的酶或者激酶分子，最终达到调节葡萄糖和脂肪代谢的目的。
在胰岛素信号途径中，IR是一个重要的膜受体分子，它通常位于细胞表面。
当胰岛素结合IR后，IR会自身磷酸化，激活下游的信号通路。
2. 受体型酪氨酸蛋白激酶的作用受体型酪氨酸蛋白激酶（RTK）是一种关键的酶类分子，在胰岛素信号途径中扮演着极其重要的角色。
RTK属于一类被称为“激酶受体”的分子，和IR类似，它们也通常位于细胞表面。
不同于IR，RTK没有天然配体，需要依靠外源性的配体来激活。
RTK的主要作用是在胰岛素信号途径中启动下游的信号通路。
RTK活性的激活和调节是由配体形成外源性激活实现的。
在配体的激活下，RTK会通过激酶活性将一个磷酸基团添加到另一个蛋白质中的相应氨基酸上。
RTK的磷酸化可以引发多种生物作用。
例如，它能够激活诸如磷脂酰肌醇激酶（PI3K）和丝裂原激酶（MAPK）等下游信号通路，并且促进细胞增殖、分化等生物功能。
3. RTK在胰岛素抵抗中的作用胰岛素抵抗是一种常见的代谢性疾病，它表现为机体对胰岛素的敏感性下降，导致胰岛素信号途径的下游机制无法正常发挥作用，进而造成血糖代谢和脂质代谢的紊乱。
RTK在胰岛素抵抗中扮演着重要的角色。
一些研究表明，过多的RTK活性可能导致胰岛素抵抗的发生。
在这种情况下，主要是由于过多的RTK活性导致了胰岛素信号路线的干扰。
另外，由于胰岛素抵抗与过度摄入高糖高脂的食物有关，因此通过调节摄入量和减少高脂饮食等方法，可以减少RTK活性对胰岛素信号途径的干扰。
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。
所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。
不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。
许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。
EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。
另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。
最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的特点和主要功能
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的特点和主要功能
受体酪氨酸激酶(RTKS)是细胞表面一大类重要受体家族,当配体与受体结合,导致受体二聚化,激活受体的酪氨酸蛋白激酶活性,随即引起一系列磷酸化级联反应,终至细胞生理和基因表达的改变.RTK-Ras信号通路是这类受体所介导的重要信号通路.其基本模式为：配体→RTK→接头蛋白→GEF →Ras →Raf (MAPKKK) →MAPKK →MAPK →进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白(转录因子)的磷酸化修饰,对基因表达产生多种效应.\x0d组成：该受体家族包括6个亚族.其胞外配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素.还有RTK-Ras 信号通路中各种因子.\x0d特点：（1）激活机制为受体之间的二聚化、自磷酸化、活化自身；（2）没有特定的二级信使,要求信号有特定的结构域；（3）有Ras分子开关的参与；（4）介导下游MAPK的激活\x0d功能：RTKS信号通路主要参与控制细胞生长、分化过程.RTK-Ras信号通路具有广泛的功能,包括调节细胞的增殖分化,促进细胞存活,以及细胞代谢的调节与校正。
信号转导(补充)
三个结构域 变区
DNA结合区
“DNA结合 区” :高度 同源性.富含 Cys (半胱氨酸), 锌指结构 “变区” 激活转录 (启动子/细胞 专一性)
thank you
脂溶性信号信号转导
（一）脂溶性细胞外信号分子：
1.种类：类固醇激素、甲状腺激素、Vit D等
2.特点： （1） 疏水性，能进入细胞浆或细胞核 （2） 该类信号分子受体在细胞信号分子+ 细胞内受体结合，调控基因表达
脂溶性信号转导系统
信 号 分 子
受体
信号分子
受体
专一 DNA 序列
基 因 转 录
细胞内受体---转录因子(蛋白质)
EGF:Epidermal Growth Factor
GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)
• 活化的受体识别含SH2结构的靶蛋白, 接头蛋白含有SH2和SH3结构域。当 上述TPK 受体被激活后,便借助自身磷 酸化的酪氨酸残基与细胞内的信号分 子—接头蛋白Grb2的SH2结构结合,激 活靶蛋白。SH2结构可以看作是一种第 二信使,在酪氨酸激酶受体与胞浆内靶 蛋白之间架起一座桥梁。
受体酪氨酸激酶反应
EGF + EGF 受体
(Tyr激酶)
Pro- P
( cascade反应)
(Ras途径)
“受体二聚体”机制 激活受体Tyr结构式(自身磷酸化)
PDGF:platelet-derived growth factor
第一步
SH2---识别磷 酸化的Tyr残 基 (和激活 的受体结合) SH3---与其它 蛋白质结合 GRB2---生长 因子受体结合 蛋白
第二步
酪氨酸激酶
KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生
March 11, 2014
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
March 11, 2014
肿瘤与酪氨酸激酶
March 11, 2014
概述
肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极 大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究 成为极富挑战性且意义重大的领域。 研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到针对 肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物。 传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生 耐药性等特点，而靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性、 特异性强的治疗效果。
酪氨酸激酶受体
EGFR（ErbB1） HER-2/neu(ErbB2)
恶性肿瘤或骨髓增生紊乱
非小细胞肺癌，头颈部肿瘤， 结肠癌，胰腺癌 乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤
PDGFR
FGFR3 c-KIT FLT-3 RET c-MET
高嗜酸性粒细胞综合征，肥大 细胞症，胃肠道间质瘤
膀胱癌，多发性骨髓瘤 胃肠道间质瘤，系统性肥大细 胞增生 急性髓系白血病 2 型多发性内分泌腺瘤，家族 性髓样甲状腺瘤 肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质 母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤
癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良
反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
March 11, 2014
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
生长因子类受体属于PTK
部分受体型PTK 结构示意图
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK 家族属于非受体型PTK
Src 家族
非受体型PTK的结构
P
Myr
SH3 SH2 SH1
❖ 无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正
调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白
激酶所引起的变化产生衰减信号。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号
PTK
自
我
无活性
磷
PTP
PTP
酸
化
P
PTK
活化
抑制 信号
Src family
P
PTK
Src family PTK
ZAP70 家族
SH3 SH2 SH1
Tec 家族 JAK 家族
PH SH3 SH2 SH1
SH1 like
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
SH1 Biochemistry
非受体型PTK的主要作用
基因家族名称 Src家族
ZAP70家族 Tec家族
JAK家族
核内PTK
举例
Src、Fyn、 Lck、Lyn等
稳态平衡的机会。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号
Biochemistry
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能1. 引言1.1 概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路是细胞内重要的信号传递机制，它参与调控多种生物过程，如细胞增殖、分化、命运决定和免疫应答等。
该信号通路在维持细胞正常功能以及疾病的发生和发展中起着关键作用。
1.2 文章结构本文将从以下几个方面对受体酪氨酸激酶介导的信号通路进行阐述：受体酪氨酸激酶的组成、特点及其调节机制；信号通路的特点，包括蛋白质相互作用网络、多样性和复杂性；以及该信号通路中一些重要分子的功能和调控机制。
此外，我们还将重点讨论该信号通路在细胞增殖与生长调控、细胞分化和命运决定以及免疫应答调节等方面的主要功能。
1.3 目的本文旨在全面了解受体酪氨酸激酶介导的信号通路在生物体内扮演的角色，以及其对细胞功能和疾病发生发展的影响。
通过深入了解和探讨该信号通路的组成、特点及其主要功能，我们可以加深对细胞信号传递机制的认识，并为相关疾病的治疗和预防提供理论依据。
请注意，本文中的“受体酪氨酸激酶”是指一类特定的酶分子，其底下涵盖了多种具体类型的受体酪氨酸激酶。
2. 受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成:受体酪氨酸激酶是一种重要的信号传导分子，在细胞内起到了关键的调节作用。
它通过与特定的配体结合，激活其自身内在的激酶活性，并进而启动一系列下游信号通路。
这些信号通路可以干预各种细胞过程，并参与调控细胞增殖、生长、分化以及免疫应答等功能。
受体酪氨酸激酶主要由以下几个组成部分构成：2.1 受体酪氨酸激酶的定义和分类：受体酪氨酸激酶是一类膜上受体分子，能够感知和传递外界信息。
根据其结构和功能特点，受体酪氨酸激酶可被分为单个蛋白链型（RTKs）和多个蛋白链复合物型（RTKc）。
RTKs主要包括表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。
RTKc则由多个蛋白链聚集而成，其中一条链包含激酶结构域，如胞浆性酪氨酸激酶之类的。
2.2 受体酪氨酸激酶的结构特点：受体酪氨酸激酶通常由外部区、跨膜区和胞浆性区组成。
RTK
细胞生物学：受体酪氨酸激酶/Ras途径2007-8-12 14:27【大中小】【我要纠错】受体酪氨酸激酶，简称RTKs（receptor tyrosine kinase）是最大的一类酶联受体；Ras是原癌基因c-ras表达的产物，RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。
■受体的结构特点及类型● 结构特点所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域（图5-47）。
● 已发现50多种不同的RTKs，主要的几种类型包括：表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。
图5-47 几种主要的酪氨酸激酶受体■受体酪氨酸激酶的激活受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物（图5-48）。
图5-48 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成受体酪氨酸激酶是如何被激活的？■胰岛素受体信号转导途径● 受体结构胰岛素受体（insulin receptor）是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。
● 激活当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化，这种过程称为自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化（图5-49），磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。
图5-49 胰岛素受体与配体结合反应胰岛素受体是由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体，胰岛素与α亚基结合引起β亚基构型改变，激活了β亚基的酪氨酸激酶。
03-细胞膜的功能(3)
3、信号分子类型 ◆根据溶解度 ①亲脂性：甾醇类激素、甲状腺素
②亲水性：神经递质、生长因子、 局部化学递质、大多数 肽类激素 。
◆根据产生的时间顺序：
第一信使（primary messenger）：细胞外信号分
子，与细胞受体结合并传递信息。
第二信使（Second messenger）：第一信使与受
Байду номын сангаас
衣被形成的关键蛋白：
◎三腿蛋白复合体：牵引细胞膜向内凹陷。 ◎衔接蛋白（结合素蛋白）：决定特异性（识别受体胞质侧
结构域，连接膜与网格蛋白）
轻链
重链
三腿蛋白复合体
衣被的结构单位
篮网状小泡衣被
（36个三腿复合蛋白 形成五边形或六边形）
衣被的电镜照片
受体介导的胞吞作用作用特点：
[特点]（1）有受体参与，特异性很强 （2）选择浓缩机制，速度快 （3）过程：配体受体识别→质膜凹陷 →“有被小窝”→有被小泡→进入 细 胞内→无被小泡→与膜内体结合→ 多种形式完成生理过程。 [举例] 铁的吸收，胆固醇的吸收等
被激活的催化亚基
肌肉细胞中糖原的降解
无活性的蛋白激酶A
被激活的蛋白激酶A
无活性的磷酸 化酶激酶
被激活的磷酸 化酶激酶
无活性糖 原磷酸化 酶
被激活的糖 原磷酸化酶
糖原
1-磷酸葡萄糖 糖酵解
蛋白激酶调节糖原的降解
对基因表达的调节作用
受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共
同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件
（4）途径4——受体与配体保持结合，一起
转移到细胞的另一侧
又称为穿胞吞吐作用。 如：新生小鼠可通过此方式从母乳中获得抗体。
RAS-Raf-MAPK通路
CR2：含可被磷酸化的Ser/Thr CR3：激酶结构域 Ras使Raf定位于质膜，激活Raf的激酶活性。
❖ MAPK系统（mitogen-activated protein kinase)
❖ Grb2（growth factor receptor binding protein2)
（接头蛋白，含1个SH2和2个SH3）
接头蛋白： 信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接 上游信号转导分子和下游信号转导分子,通过蛋白质 相互作用结构域介导蛋白质的相互作用。
❖SOS
有SH3结构域，没有SH2结构域； 具有PTK活性的受体被配体（细胞外信号，如EGF)
激活后，PTK活性使其自我磷酸化，并与Grb2的 SH2 结合，Grb2的SH3与SOS结合，活化SOS。 SOS的核苷酸转移酶活性，使得Ras－GDP转变为 Ras－GTP，Ras进入活化态作用于Raf蛋白；
SOS：son of sevenless
SOS来历：果蝇复眼发育
❖ Raf蛋白(MAPKKK):
结合，需要接头蛋白（如Grb2）的连接。
（细胞外信号） EGF、PDGF等
（SH2） Grb2 P
具PTK活性的受体
（SH3）
二聚化
（Pro)
SOS P
Ras-GDP 细 胞
Ras-GTP 膜
Raf P
MAPKKK P
细
胞
反式作用因子 P
核
调控基因表达
MAPKK P MAPK P
调节其他蛋白活性
基本模式：
❖ 离子通道受体
细胞生物学8-9答案
答案：一．名词解释1．细胞通讯：是指一个细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内以系列生理生化变化。
2．信号分子：传递信号的分子，是与细胞受体结合，改变受体的性质，引起一系列反应。
3．受体：是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，绝大多数已经鉴定的受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂，有的受体是糖蛋白和糖脂组成的复合物。
4．第二信使假说：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。
5．分子开关：在细胞的信号通路中起正负反馈调节的蛋白。
6．G蛋白耦联受体：是指配体-受体复合物与靶蛋白（效应酶或通道蛋白）的作用要通过与G蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞的行为。
7．NO：是一种自由基性质的气体，具脂溶性，可快速扩散透过细胞质膜，到达相邻靶细胞发挥作用。
8．腺苷酸环化酶：是相对分子质量为1.5×105的12次跨膜蛋白，胞质侧具有2个大而相似的催化结构域，跨膜区有2组整合结构域，每组含6个跨膜α螺旋。
9．钙调蛋白：CaM 是真核细胞中普遍存在的钙离子应答蛋白，相对分子质量为16.7×103，多肽链由148个氨基酸残基组成，含4个结构域，每个结构域可结合一个钙离子。
10．离子通道耦联受体：是由多亚基组成的受体/离子通道复合体，本身既有信号（配体）结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，又称配体门离子通道或递质门离子通道。
11．受体酪氨酸激酶：又称酪氨酸蛋白激酶受体，是细胞表面一大类重要受体家族，迄今已鉴定有50余种，包括6个亚族。
12．受体酪氨酸磷酸酯酶：是一次性跨膜蛋白受体，受体胞内区具有蛋白酪氨酸磷酸酯酶的活性，胞外配体与受体结合激发该酶活性，使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基脱磷酸化，因而在静止的细胞内维持被磷酸化的酪氨酸残基水平很低。
蛋白酪氨酸激酶(1)
蛋白酪氨酸激酶（1）第二节蛋白酪氨酸激酶蛋白酷氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）是一类催化AT P上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产。
根据PTK是否存在于细胞膜受体可将其分成非受体型和膜受体型。
1.非受体型以src基因产物为代表，此外还有Yes、Fyn、Lck、F gr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等。
徐后两者外，其余非受体型蛋白酪氨酸激酶src家族分子理约为60kDa的蛋白质，它们之间除了N末端80个氨基酸组成不同外，其作部分都非常相似。
2.受体型根据它们的结构不同，受体型酪氨酸激酶可以分为9种类型，其中较常见的有4种类型（图8-5）。
（1）表皮生长因子受体（EGFR）家族：EGF-R家族成员包括EGF-R （分子量为170kDa，广泛表达于多种组织细胞中）、erbB2/neu 及erb B-3基因表达产物。
其家族成员的特点是在胞膜外有两个富含半胱氨酸的区域，胞浆内含有一个有酪氨酸激酶活化性的区域。
（2）胰岛素受体家族：其家族成员包括胰岛素受体（insulin re ceptor,IR）、胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth fact or-1receptor,IGF-1R）以及胰岛素相关受体（insulin related rece ptor,IRR）。
胰岛素受体家族成员是由二个α亚单位和二个β亚单位通过链间二硫键形成的异源四聚体。
其中α亚单位为配体结合部位；β亚单位的胞浆内部分含有酪氨酸激酶活性区域。
（3）PDGF/MCSF/SCF受体家族：其家族成员包括血小板衍生的生长因子α受体（PDGF-αR）、PDGF-βR、巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSFR）以及干细胞生长因子受体（SCFR）。
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。
所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。
不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。
许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。
EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。
另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。
最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
酪氨酸蛋白激酶受体
发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应 反应的过程。
• 细胞通讯主要有三种方式：
√细胞间隙连接 √膜表面分子接触通讯 √化学通讯
膜表面分子接触通讯
细胞间隙连接 直接接触型 非直接接触型—化学通讯 释放出化学物质（信 号分子），信号分子通过 血液、体液的帮助到达相 应的靶细胞，传递各种各 样的信息。
以尿崩症为例
ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上， 当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水 通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进 入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机 制 尿量减少
尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：
1g蛋白耦联受体七次跨膜受体gs激活acgi抑制acgq激活plcg12激活小g蛋白激素第一信使g蛋白腺苷酸环化酶第二信使依赖于camp的蛋白激酶蛋白质磷酸化效应l型ca通道磷酸化促进心肌钙转运心肌收缩性增强磷酸化酶激酶磷酸化增加肝脏糖原分解camp反应元件结合蛋白creb磷酸化激活靶基因转录1通过gs激活腺苷酸环化酶ac引发camppka途径腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶信号转导通路信号转导通路2通过gi抑制ac活性导致camp水平降低导致与gs相反的效应3通过gq蛋白激活磷脂酶c产生双信使dag和ipdag激活蛋白激酶cpkc6离子通道途径直接或间接调节离子通道的活性调节神经和心血管组织的功能5pi3kpkb通路调节胰岛素介导的糖代谢促进细胞存活抗凋亡细胞变形运动4g蛋白其他磷脂酶途径磷脂酶a磷脂酶d
IP3可激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上Ca2+通道的
IP3受体，使Ca2+通道开放
细胞表面受体三大家族参与信号通路的特征
细胞表面受体是一类位于细胞膜上的蛋白质分子，能够与外界的生物学信号分子结合，并将这些信号传递到细胞内部，触发特定的生物学效应。
细胞表面受体三大家族参与信号通路的特征，是近年来细胞生物学研究的热点之一。
本文将对细胞表面受体三大家族的特征、结构和信号通路等方面进行详细的探讨，并结合个人观点，希望能为读者提供一份全面深入的文章。
一、细胞表面受体三大家族的概念和分类1. G蛋白偶联受体（GPCRs）家族G蛋白偶联受体是一类广泛存在于哺乳动物细胞膜上的受体蛋白，其活性主要通过G蛋白介导的信号传导。
这一家族的受体能够响应多种信号分子，包括化学传感器、嗅覚和视觉受体等。
2. 酪氨酸激酶受体（RTKs）家族酪氨酸激酶受体是一类能够与细胞外的生长因子结合，并通过激酶活化的受体蛋白。
这一家族的受体在调控细胞生长、分化和代谢等生理过程中起着重要作用。
3. 离子通道受体家族离子通道受体是一类能够通过细胞外的化学或物理刺激，控制细胞内离子通道开启或关闭状态的受体蛋白。
这一家族的受体在神经元兴奋性调节、肌肉收缩和细胞外钙导入等过程中扮演重要角色。
二、细胞表面受体三大家族的结构特征1. 七次跨膜结构G蛋白偶联受体家族的受体蛋白在细胞膜内外都具有结构域。
细胞外的N端含有配体结合位点，细胞内的C端含有G蛋白结合位点。
2. 蛋白激酶结构酪氨酸激酶受体家族的受体蛋白包含一个独特的酪氨酸激酶结构域，当生长因子结合后，激酶活化，进而启动下游信号通路。
3. 离子通道结构离子通道受体家族的受体蛋白含有跨膜的离子通道结构域，受到细胞外的化学或物理刺激时，离子通道开启或关闭，传递特定的离子信号。
三、细胞表面受体三大家族在信号通路中的作用1. 信号转导G蛋白偶联受体家族通过激活腺苷酸环化酶、磷脂酰肌醇-磷酸激酶C等下游蛋白，调节细胞内二信号分子的生成和代谢。
2. 细胞增殖酪氨酸激酶受体家族的激活，能够通过调控MAPK信号通路促进细胞增殖。
3. 神经递质释放离子通道受体家族的开启或关闭，能够调节细胞内钙离子浓度，进而影响神经递质的释放。
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(1)G蛋白耦联受体
七次跨膜受体
Gs Gi Gq G12
激活AC 抑制AC 激活PLCβ 激活小G蛋白
激素（第一信使） 腺苷酸环化酶
（第二信使） 依赖于cAMP 的蛋白激酶 蛋白质磷酸化
G蛋白
效应
1)通过 Gs,激活 腺苷酸 环化酶 (AC),引 发cAMPPKA途径
腺苷酸环化酶 信号转导通路
（一）信号的接受与转导：
1、受体： 细胞表面或细胞内的一种大分子物质（通常是蛋白质） 能特异性与配体结合并导致细胞的生物反应。 分为膜受体、浆受体和核受体三类 膜受体（占大多数） G蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、细胞因子受体超 家族、丝/苏氨酸蛋白激酶受体、死亡受体家族、离子通 道型受体以及粘附分子等。
IP3可激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上Ca2+通道的
IP3受体，使Ca2+通道开放
cAMP和DAG能分别激活蛋白激酶A和蛋白激酶C
2、膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例
其配体包括多种激素（如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状 腺激素释放素等）、神经递质、趋化因子以及光、气味等。 功能：调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并 可介导多种药物（肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱 能药物、阿片制剂等）的作用。
DAG激活蛋白激酶C（PKC）
4)G蛋白-其他磷脂酶途径
磷脂酶A2：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2 磷脂酶D：产生磷脂酸和胆碱
5)PI-3K-PKB通路
调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动
6)离子通道途径
直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能
2、膜受体介导的信号转导通路
（2）酪氨酸蛋白激型受体 （3）与PTN连接的受体 （4）丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 （5）肿瘤坏死因子（TNF）受体家族 （6）离子通道型受体
3、核受体介导的信号转导通道
包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。 存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发生构象变 化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑 制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的 免疫与炎症反应。
（一）细胞信号的种类 2.按信号引起的细胞生物效应分 （1）调节细胞增殖的信号
（2）促进细胞分化的信号
（3）促进细胞凋亡的信号 （4）调节细胞代谢、功能的信号 （5）诱发细胞应激反应的信号
细胞信号转导的过程
（二）信号的接受和转导 细胞 配体与细胞膜受体的识别与结合； 信号 跨膜信号传递； 转导 细胞内蛋白级联的信号转导； 的典 细胞反应； 型过 信号终止。 程
细胞信号种类： 1. 物理信号
射线、紫外线、光、热、电流、机械信号 2. 化学信号（配体） （1）可溶性化学分子：内分泌激素、神经递质、生 长因子、化学介质、细胞代谢产物、药物、毒物 （2）气味分子 （3）细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞 粘附分子）
受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白 核受体 膜受体
2)通过Gi， 抑制AC活 性，导致 cAMP水平 降低，导 致与Gs相 反的效应 核内
L型Ca2+通道磷酸化 磷酸化酶激酶磷酸化 cAMP反应元件结合蛋白 （CREB）磷酸化 促进心肌钙转运 增加肝脏糖原分解 激活靶基因转录 心肌收缩性增强
3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，产生双信使DAG和IP3
受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白 膜受体（绝大多数）、核受体细胞信号的种类 1. 按信号的性质分 （2）物理信号： 各种射线、光信号、电信号、机械信号 可激活细胞内的信号通路 如：视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起 相应的细胞信号系统激活。
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细胞信号转导的过程
细胞信号转导过程的组成
上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分
中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路 下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器
7
细胞间的通讯与信号转导的作用：
①调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入 分裂和增殖阶段； ②控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地 分化为有特定功能的成熟细胞； ③调节代谢,通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的 物质和能量代谢； ④实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释 放； ⑤影响细胞的存活。 异常与肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病 以及多种遗传病密切相关
酪氨酸蛋白激酶 G蛋白偶联受体
细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构
象、活性或功能变化来实现。
信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式。 控制信号转导蛋白活性的方式：
1.通过配体调节
细胞外信号（配体）与受体结合后，可直接激活受体
核受体具有转录活性，使受体酪氨酸激酶的酶激活，
使受体型离子通道开放
• 细胞通讯（cell communication）：指一个细胞
发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应 反应的过程。
• 细胞通讯主要有三种方式：
√细胞间隙连接 √膜表面分子接触通讯 √化学通讯
膜表面分子接触通讯
细胞间隙连接 直接接触型 非直接接触型—化学通讯 释放出化学物质（信 号分子），信号分子通过 血液、体液的帮助到达相 应的靶细胞，传递各种各 样的信息。
细胞信号转导的过程
（一）细胞信号的种类 1. 按信号的性质分 （1）化学信号：通过受体起作用，又称配体 A 可溶性体液因子（激素、神经递质和神经肽、细胞 生长因子、 细胞因子、细胞代谢产物、药物和毒物） B 气体分子 C 细胞外基质成分和质膜结合的部分（如细胞粘附因 子） 作用方式包括内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等
旁分泌
突触连接
内分泌
自分泌
基本概念
细胞信号转导
指细胞通过胞膜或胞内受体，接受胞外信息刺激，通 过细胞内复杂的级联信号转导，进而影响细胞内蛋白质 的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。
细胞信号转导系统
由细胞信号、能接受信号的受体或其他类似成分（如 离子通道和细胞粘附分子、细胞内的信号转导通路以及 细胞内效应器组成。 上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分 中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路 下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器