脓毒症发病机制及其防治研究新进展ppt课件

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New Eng J Med, 2003; Crit Care Med, 2007
病原相关 分子模式 PAMPs
病原微生物 清除障碍
NLRs
TLRs
免疫细胞
促炎/抗炎介质瀑布样释放
免疫稳态失衡
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内源性危险 分子
DAMPs
重要脏器功 能损伤/衰竭
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警报素：募集、活化免疫效应细胞
HNP、EDN LL-37、NPM
SPT 丝氨酸＋棕榈酰CoA
鞘磷脂酶 神经酰胺
神经酰胺酶
神经鞘氨醇
来自百度文库
神经鞘氨醇磷酸酶
SPHK
S1P
S1P裂解酶
磷酸乙醇胺＋软脂醛 CoA
鞘磷脂
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Abstract
Animal
Phenotype
Cell
Function
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Molecular
Mechanisms
Patients
Clinical significance
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科学问题的提出
中性粒细胞是脓毒症时机体免疫应答的首要防御体系，而 HNP1-3是中性粒细胞最先释放的、含量最多的警报素分子
始动脓毒症脏器功能损伤？ 始动脓毒症脏器功能损伤的分子机制？
作为脓毒症治疗的分子靶标？
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研究目的
✓ 针对前面提出的科学问题，进行阐述 ✓ 一般分为2-3部分，先从临床或实验动物来明确 某种作用，再在细胞水平来探讨机理 ✓ 要重点突出，切忌面面俱到
21世纪对人类健康和经济发展的重大挑战
• 全世界脓毒症死亡人数超过1.4万/天； • 发病人数正以年1.5~8.0%的比例增长； • 过去10年间增加病例139%，且有继续增加的趋势。
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脓毒症—高发生率、高死亡率、高医疗负担
• 全球每年超过1800 万人罹患脓毒症
• 死亡率高达30-70%
• 患者直接医疗花费约120,000元/例
术后PACU复苏拔管送外科普通病房，3h后再次出现 神志不清，血气分析显示CO2蓄积（101mmHg）， 紧急气管插管+PCV转ICU，去甲肾上腺素和肾上腺 素0.01ug/kg/min维持血压。
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术后第一天
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2002年巴塞罗那宣言
全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一 样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症 的发生率和死亡率降低到可接受的水平（五年时 间病死率降低25%）。
（2）HNP1-3活化NLRP3导致巨噬 细胞 pyroptosis
（3）HNP1-3通过非NLRP3途径促 进巨噬细胞IL-1β活化释放
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Innate Immunity, 2013
Sphingosine 1-phosphate receptor 2 (S1PR2) signaling suppresses macrophage phagocytosis and impairs host defense against sepsis
The relationship between S1PR2 expression in monocytes and the outcome of septic patients
脓毒症发病机制及其防治研究新进展
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病例摘要
男，68岁，直肠癌根除术后半年、腹胀不适一天急诊入院。既 往无高血压、心脏病、糖尿病、肾病等病史。
入院体格检查：神志清，精神差，体温（T）38.5℃，心率 （HR）108次/min，呼吸频率（R）30次/min，血压（BP） 130/88mmHg，腹部膨隆，移动性浊音（+），叩诊鼓音，肝脾肋 下未及，双下肢无水肿，神经系统检查阴性。腹部可见约10cm陈 旧疤痕。肛门指诊距肛5cm可触及肿块，质硬，食指未能通过。
Blood vessel
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警报素EDN、NPM、HMGB1上调免疫效应细胞产生 炎性介质、介导组织脏器损伤
J Exp Med, 2008
EDN上调DC细胞TNF-a 等细胞因子产生
J Leukoc Biol, 2009
NPM诱导鼠巨噬细胞促 纤维化因子MCP-1释放
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Circulation, 2008
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The relationship between S1PR2 and the outcome of sepsis
Impact of S1PR2 on the regulation of macrophage phagocytosis
The molecular mechanisms of S1PR2 in inhibiting macrophage phagocytosis
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例：
题为“警报素 HNP1-3在始动脓毒症致多脏器损伤中的 作用、机制及其干预治疗的研究”的研究目的： 一、证明警报素HNP1-3在脓毒症致多脏器损伤中的 始动作用 二、明确警报素HNP1-3始动脓毒症致多脏器损伤的 分子机制
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阳离子抗菌肽HNP1-3在脓毒症发生发展中的作用机制
（1）HNP1-3能够结合巨噬细胞表 面P2X7受体
HMGB-1诱导鼠心脏 缺血再灌注损伤
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2007年：HNP和HBD： 从“防御”到 进攻？
阳离子抗菌肽：HNP等
HNP和HBD不仅直接作用于病原微生物的胞膜，且 介导免疫应答，是h一类很有前景的新一代抗感染药物10 ！
警报素HNP1-3在脓毒症中是双刃剑？
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2009年：目前认为抗菌肽是把“双刃剑”
抗菌肽LL-37、HNP、HBD可能通 过异常“alarming”机体细胞，触 发炎症反应、破坏自身免疫稳态， 诱发人类自身免疫性疾病银屑病等
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脓毒症临床研究
警报素HNP1-3基因高拷贝数是脓毒症致脏器损伤的 独立危险因素
CNP＞8
CNP≤8
P =1.13×10-9
Area=0.77
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其卓越性能推动麻醉学发展并对医学和消费者媒体具有潜在 吸引力，使医务人员和病人了解临床研究和治疗的最新进展
血常规检查：白细胞计数18.4×109/L，中性粒细胞84.6%，血红 蛋白70 g/L ，血小板计数203×109/L。
胸片：双肺呈弥漫性、渗出性改变，肺部阴影有大片状融合。
诊断：直肠癌术后复发；
吻合口梗阻;
ALI/ARDS?
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次日因神志不清、休克，急诊静脉快诱导气管插管 全麻下行剖腹探查+肠粘连松解+小肠肠段切除+小肠 造瘘术。手术操作顺利，术中出血少，术中患者循 环 不 稳 BP78/40mmHg ， 采 用 乳 酸 林 格 液 3000ml 、 5%人血白蛋白200ml积极扩容，并输血浓缩RBC2U。