金属硫蛋白的研究进展_田晓丽
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国外医学药学分册
2005 年 4 月
第 32 卷 第 2 期 2448- 2454. [ 9]
119
zodithiin compound ( RD3 0028) [ J] . Microbiol Immunol , 2001, 45( 7) : 531- 537. [ 2] Kimura K, Mori S, Tomita K, et al . Antiviral activity of NMSO3 against respiratory syncytial virus infection in vitro and in vivo[ J] . Antiviral Res , 2000, 47( 1) : 41- 51. [ 3] Wyde PR, Moylett EH, Chetty SN, et al . Comparison of the inhibition of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus by NMSO3 in tissue culture assays[ J] . A n tiviral Res , 2004, 63( 1) : 51- 59. [ 4] Nikitenko AA, Raifeld YE, Wang TZ. The discovery of RFI 641 as a potent and selective inhibitor of the respiratory syncytial virus [ J] . Bioorg Med Chem Lett , 2001, 11( 8) : 1041- 1044. [ 5] Huntley CC, Weiss WJ, Gazumyan A , et al . RFI 641, a potent respiratory syncytial virus inhibitor [ J ] . Antimicrob Agents Chemother , 2002, 46 ( 3) : 841- 847. [ 6] Andries K , Moeremans M, Gevers T , et al . Substituted benzimidazoles with nanomolar activity against respiratory syncytial virus[ J] . Antiviral Res , 2003, 60 ( 3) : 209- 219. [ 7] Wyde PR, Chetty SN, T immerman P, et al . Short duration aerosols of JNJ 2408068 ( R170591) administered prophylac tically or therapeutically protect cotton rats from experimental respiratory syncytial virus infection [ J] . A ntiviral Res , 2003, 60( 3) : 221- 231. [ 8] Cianci C, Genovesi EV, Lamb L, et al . Oral efficacy of respiratory syncytial virus inhibitor in rodent models of infec tion [ J] . Antimicrob Agents Chemother , 2004, 48 ( 7) : [ 16] [ 15] [ 14] [ 13] [ 12] [ 11] [ 10]
2+ 2+
自然结合的主要蛋白; 具有组织特异性的 MT MT 主要结合 Zn 和 Cu
[ 1]
和
。
2 金属硫蛋白的结构及其调控 2. 1 MT 的空间结构及基因结构 经 2D NMR 及 X 射 线晶 体衍 射法 测 定发 现, MT 分子三级结构呈亚铃状, 不含 螺旋和 折叠, 有 2 个大小相当 ( 直径 1. 5~ 2 nm) 的结构域( 和 ) 构成 [ 2] , 具有不同的结合金属元素的能力 , C 端 构域包含 11 个半胱氨酸( Cys) , N 端
金属硫蛋白 ( metallothionein, MT ) 是一种广泛存 在于生物界、 低分子量、 高金属含量、 功能独特的蛋 白质。目前 , 对 MT 的研究已 涉及农业、 医药、 生物 化学、 分子生 物学、 环境科学、 卫生毒理学、 食品科
收稿日期 : 2004 11 15 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( 30371664)
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Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy
2005 Apr; 32( 2)
也将于 2005 年在北京召开 , 这足以证明人们对 MT 的重视程度 , 同时 MT 的理论和应用研究也 在各个 研究领域显示了广阔的应用前景和理论价值。 1 金属硫蛋白的基本特性 MT 发现于 1957 年 , 是一类低分子量、 高金属含 量、 无芳香氨基酸、 无组氨酸、 富含半胱氨酸, 普遍存 在于生物界的蛋白质[ 1] 。哺乳动物 MT 有 61 个氨 基酸, 分子量为 6~ 7 ku, 等电点 ( pI) 一般在 pH 4~ 4. 5, 不同种属的 MT 等电点有差异, 脱去金 属后即 为硫蛋白 ( thionein, apo MT ) , 相对分子质量 6 ku, apo MT 在低 pH 值中很稳定 , 但当 pH 升高至中性时半 胱氨酸的巯基会形成二硫键, 蛋白分子之间很快被 相互交联形成不同大小的分子。MT 构象较坚固 , 具 有较强的耐热性 , 生物学性质稳定, 同时抗酶解 , 而 且蛋白质氨基酸排列有重复性 , 在氨基酸链断掉一 部分后仍会有活性。MT 所有的半胱氨酸以还原状 态出现 , 这种特殊结构使 MT 可以依靠巯基 与金属 离子结合形成特殊的具有光谱学特征的金属 巯基 簇, 因 MT 分子中不含芳香族氨基酸, 所以它在 280 nm 处没有吸收峰, 因其与金属离子 ( 如 Zn , Cd , Cu2+ , Hg2+ ) 的结合而表现出特征吸收峰: Zn MT 为 220 nm, Cd MT 为 250 nm, Cu MT 为 275 nm, Hg MT 为 300 nm, apo MT 在 190 nm 处有一明显的肽键吸收 峰。MT 家族包括 4 个异构体: MT ( 至少包括 6 个 亚型 ) 主要存在于哺乳动物和一些无脊椎动物中( 如 龙虾、 牡蛎、 贻贝 类 ) ; MT 存在于哺 乳动物、 原生 生物、 一些无脊椎动物 ( 如海胆 ) 、 蓝藻目、 酵母和一 些植物中, 而且 MT 蛋白相当稳定; MT 被称作 生长抑制因子( GIF ) 存在于人的大脑及其他哺乳动 物的脑中, 在植物和真 菌中没有发现 , 尽管有 报道 MT 在胰腺及肠中都有较低水平 的表达, 但 还是 主要存在于脑中; MT 只存在于口腔 粘膜、 食管、 胃上部的复层鳞状上皮细胞, 它在这些细胞的分化 中对锌起着重要的调控作用。从细胞水平上对 MT 进行分析 , MT 为胞浆蛋白 , 主要分布于胞浆 , 也可在 溶酶体中积聚 , 在发育阶段核内也可观察到 MT 的 存在, 而且在血液中也少量存在。尽管 MT 在休眠 细胞中为胞浆蛋白 , 但在细胞增殖和分化中会转移 到核内。天然 MT 中金属的组成依赖于自然环境和 动物体对金属的暴露情况。在受金属离子诱导后肝 MT 和 MT 主要结合 Zn; 肾 MT 和 MT 主 要结合 Cd, 还有 Cu 或 Zn; 在高等生物体内 MT 是 Cd
Hale Waihona Puke Baidu
金属 硫蛋 白 的研 究进 展
田晓丽 , 郭军华综述
( 军事医学科学院附属医院临床药理室 , 北京 100039)
摘要 : 金属硫蛋白 ( MT) 是一类广泛存在于生物界的金属结合蛋白 , 因其功能独特, 近年来对 MT 各 方面的研究日益受到重视 。本文对 MT 在结构 、 基因调控 、 生物学功能及与疾病关系方面的研究进 行了综述, 并提出了 MT 研究中存在的问题及展望。 关键词: 金属硫蛋白; 结构与基因调控; 生物学功能 中图分类号 : Q51 文献标识码 : A 文章编号 : 1001 0971( 2005) 02 0119 06 学、 营养学、 保健科学和方法学等领域, 其特殊的理 化性质与结构及独特的生物学功能在疾病的发生、 发展、 诊断及发病机制探讨中显示了重要作用。各 国科学家对 MT 进行了广泛而深入的研究, 一些世 界著名杂志也专门开辟了 MT 专栏, 而且迄今为止 已召开了 4 届关于 MT 的国际会议, 第五届 MT 会议
Crotty S, Andino R. Implications of high RNA virus muta tion rates: lethal mutagenesis and the antiviral drug ribavirin [ J] . Microbes Inf ect , 2002, 4( 14) : 1301- 1307. Das SR, Schneller SW, Balzarini J, et al . 5 Nor carbo cyclic 5 deoxy 5 ( isobutylthio ) adenosine and a 2 , 3 dideoxy 2 , 3 didehydro derivative [ J] . A ntivir Chem Chemother , 2001, 12 ( 2) : 119- 124. Shigeta S, Mori S, Kodama E. Broad spectrum anti RNA virus activities of titanium and vanadium substituted polyoxo tungstates[ J] . Antiviral Res , 2003, 58 ( 3) : 265- 271. Douglas JL, Panis ML, Ho E, et al . Inhibition of respirato ry syncytial virus fusion by the small molecule VP 14637 via specific interactions with F protein [ J] . J Virol , 2003, 77 ( 9) : 5054- 5064. Ohki S, L iu JZ, Schaller J, et al . The compound DATEM inhibits respiratory syncytial virus fusion activity with epithe lial cells[ J] . A ntiviral Res , 2003, 58 ( 2) : 115- 124. Ma SC, Du J, But PP, et al . Antiviral Chinese medicinal herbs against respiratory syncytial virus[ J] . J Ethnophar macol , 2002, 79 ( 2) : 205- 211. Wei F, Ma SC, Ma LY, et al . Antiviral flavonoids from the seeds of A esculus chinensis [ J] . J Nat Prod , 2004, 67( 4) : 650- 653. 李 珊 珊, 李 洪 源, 朴 英 爱. 败 酱 草 抗 病 毒 有 效 部 位 ( AP3) 体外抑制呼 吸道合胞病毒作用研 究 [ J] . 中华 流 行病学杂 志 , 2004, 25( 2) : 150- 153.
2005 年 4 月
第 32 卷 第 2 期 2448- 2454. [ 9]
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zodithiin compound ( RD3 0028) [ J] . Microbiol Immunol , 2001, 45( 7) : 531- 537. [ 2] Kimura K, Mori S, Tomita K, et al . Antiviral activity of NMSO3 against respiratory syncytial virus infection in vitro and in vivo[ J] . Antiviral Res , 2000, 47( 1) : 41- 51. [ 3] Wyde PR, Moylett EH, Chetty SN, et al . Comparison of the inhibition of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus by NMSO3 in tissue culture assays[ J] . A n tiviral Res , 2004, 63( 1) : 51- 59. [ 4] Nikitenko AA, Raifeld YE, Wang TZ. The discovery of RFI 641 as a potent and selective inhibitor of the respiratory syncytial virus [ J] . Bioorg Med Chem Lett , 2001, 11( 8) : 1041- 1044. [ 5] Huntley CC, Weiss WJ, Gazumyan A , et al . RFI 641, a potent respiratory syncytial virus inhibitor [ J ] . Antimicrob Agents Chemother , 2002, 46 ( 3) : 841- 847. [ 6] Andries K , Moeremans M, Gevers T , et al . Substituted benzimidazoles with nanomolar activity against respiratory syncytial virus[ J] . Antiviral Res , 2003, 60 ( 3) : 209- 219. [ 7] Wyde PR, Chetty SN, T immerman P, et al . Short duration aerosols of JNJ 2408068 ( R170591) administered prophylac tically or therapeutically protect cotton rats from experimental respiratory syncytial virus infection [ J] . A ntiviral Res , 2003, 60( 3) : 221- 231. [ 8] Cianci C, Genovesi EV, Lamb L, et al . Oral efficacy of respiratory syncytial virus inhibitor in rodent models of infec tion [ J] . Antimicrob Agents Chemother , 2004, 48 ( 7) : [ 16] [ 15] [ 14] [ 13] [ 12] [ 11] [ 10]
2+ 2+
自然结合的主要蛋白; 具有组织特异性的 MT MT 主要结合 Zn 和 Cu
[ 1]
和
。
2 金属硫蛋白的结构及其调控 2. 1 MT 的空间结构及基因结构 经 2D NMR 及 X 射 线晶 体衍 射法 测 定发 现, MT 分子三级结构呈亚铃状, 不含 螺旋和 折叠, 有 2 个大小相当 ( 直径 1. 5~ 2 nm) 的结构域( 和 ) 构成 [ 2] , 具有不同的结合金属元素的能力 , C 端 构域包含 11 个半胱氨酸( Cys) , N 端
金属硫蛋白 ( metallothionein, MT ) 是一种广泛存 在于生物界、 低分子量、 高金属含量、 功能独特的蛋 白质。目前 , 对 MT 的研究已 涉及农业、 医药、 生物 化学、 分子生 物学、 环境科学、 卫生毒理学、 食品科
收稿日期 : 2004 11 15 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( 30371664)
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Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy
2005 Apr; 32( 2)
也将于 2005 年在北京召开 , 这足以证明人们对 MT 的重视程度 , 同时 MT 的理论和应用研究也 在各个 研究领域显示了广阔的应用前景和理论价值。 1 金属硫蛋白的基本特性 MT 发现于 1957 年 , 是一类低分子量、 高金属含 量、 无芳香氨基酸、 无组氨酸、 富含半胱氨酸, 普遍存 在于生物界的蛋白质[ 1] 。哺乳动物 MT 有 61 个氨 基酸, 分子量为 6~ 7 ku, 等电点 ( pI) 一般在 pH 4~ 4. 5, 不同种属的 MT 等电点有差异, 脱去金 属后即 为硫蛋白 ( thionein, apo MT ) , 相对分子质量 6 ku, apo MT 在低 pH 值中很稳定 , 但当 pH 升高至中性时半 胱氨酸的巯基会形成二硫键, 蛋白分子之间很快被 相互交联形成不同大小的分子。MT 构象较坚固 , 具 有较强的耐热性 , 生物学性质稳定, 同时抗酶解 , 而 且蛋白质氨基酸排列有重复性 , 在氨基酸链断掉一 部分后仍会有活性。MT 所有的半胱氨酸以还原状 态出现 , 这种特殊结构使 MT 可以依靠巯基 与金属 离子结合形成特殊的具有光谱学特征的金属 巯基 簇, 因 MT 分子中不含芳香族氨基酸, 所以它在 280 nm 处没有吸收峰, 因其与金属离子 ( 如 Zn , Cd , Cu2+ , Hg2+ ) 的结合而表现出特征吸收峰: Zn MT 为 220 nm, Cd MT 为 250 nm, Cu MT 为 275 nm, Hg MT 为 300 nm, apo MT 在 190 nm 处有一明显的肽键吸收 峰。MT 家族包括 4 个异构体: MT ( 至少包括 6 个 亚型 ) 主要存在于哺乳动物和一些无脊椎动物中( 如 龙虾、 牡蛎、 贻贝 类 ) ; MT 存在于哺 乳动物、 原生 生物、 一些无脊椎动物 ( 如海胆 ) 、 蓝藻目、 酵母和一 些植物中, 而且 MT 蛋白相当稳定; MT 被称作 生长抑制因子( GIF ) 存在于人的大脑及其他哺乳动 物的脑中, 在植物和真 菌中没有发现 , 尽管有 报道 MT 在胰腺及肠中都有较低水平 的表达, 但 还是 主要存在于脑中; MT 只存在于口腔 粘膜、 食管、 胃上部的复层鳞状上皮细胞, 它在这些细胞的分化 中对锌起着重要的调控作用。从细胞水平上对 MT 进行分析 , MT 为胞浆蛋白 , 主要分布于胞浆 , 也可在 溶酶体中积聚 , 在发育阶段核内也可观察到 MT 的 存在, 而且在血液中也少量存在。尽管 MT 在休眠 细胞中为胞浆蛋白 , 但在细胞增殖和分化中会转移 到核内。天然 MT 中金属的组成依赖于自然环境和 动物体对金属的暴露情况。在受金属离子诱导后肝 MT 和 MT 主要结合 Zn; 肾 MT 和 MT 主 要结合 Cd, 还有 Cu 或 Zn; 在高等生物体内 MT 是 Cd
Hale Waihona Puke Baidu
金属 硫蛋 白 的研 究进 展
田晓丽 , 郭军华综述
( 军事医学科学院附属医院临床药理室 , 北京 100039)
摘要 : 金属硫蛋白 ( MT) 是一类广泛存在于生物界的金属结合蛋白 , 因其功能独特, 近年来对 MT 各 方面的研究日益受到重视 。本文对 MT 在结构 、 基因调控 、 生物学功能及与疾病关系方面的研究进 行了综述, 并提出了 MT 研究中存在的问题及展望。 关键词: 金属硫蛋白; 结构与基因调控; 生物学功能 中图分类号 : Q51 文献标识码 : A 文章编号 : 1001 0971( 2005) 02 0119 06 学、 营养学、 保健科学和方法学等领域, 其特殊的理 化性质与结构及独特的生物学功能在疾病的发生、 发展、 诊断及发病机制探讨中显示了重要作用。各 国科学家对 MT 进行了广泛而深入的研究, 一些世 界著名杂志也专门开辟了 MT 专栏, 而且迄今为止 已召开了 4 届关于 MT 的国际会议, 第五届 MT 会议
Crotty S, Andino R. Implications of high RNA virus muta tion rates: lethal mutagenesis and the antiviral drug ribavirin [ J] . Microbes Inf ect , 2002, 4( 14) : 1301- 1307. Das SR, Schneller SW, Balzarini J, et al . 5 Nor carbo cyclic 5 deoxy 5 ( isobutylthio ) adenosine and a 2 , 3 dideoxy 2 , 3 didehydro derivative [ J] . A ntivir Chem Chemother , 2001, 12 ( 2) : 119- 124. Shigeta S, Mori S, Kodama E. Broad spectrum anti RNA virus activities of titanium and vanadium substituted polyoxo tungstates[ J] . Antiviral Res , 2003, 58 ( 3) : 265- 271. Douglas JL, Panis ML, Ho E, et al . Inhibition of respirato ry syncytial virus fusion by the small molecule VP 14637 via specific interactions with F protein [ J] . J Virol , 2003, 77 ( 9) : 5054- 5064. Ohki S, L iu JZ, Schaller J, et al . The compound DATEM inhibits respiratory syncytial virus fusion activity with epithe lial cells[ J] . A ntiviral Res , 2003, 58 ( 2) : 115- 124. Ma SC, Du J, But PP, et al . Antiviral Chinese medicinal herbs against respiratory syncytial virus[ J] . J Ethnophar macol , 2002, 79 ( 2) : 205- 211. Wei F, Ma SC, Ma LY, et al . Antiviral flavonoids from the seeds of A esculus chinensis [ J] . J Nat Prod , 2004, 67( 4) : 650- 653. 李 珊 珊, 李 洪 源, 朴 英 爱. 败 酱 草 抗 病 毒 有 效 部 位 ( AP3) 体外抑制呼 吸道合胞病毒作用研 究 [ J] . 中华 流 行病学杂 志 , 2004, 25( 2) : 150- 153.