循证医学重点
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19
表5-3
模型假设
常用Meta-分析方法和效应指标
统计方法 效果测量形式
比(OR、RR) 比值比(OR) 比(所有类型)，差值(RD、 平均数差值等)和回归系数 比(所有类型)和差值(RD、 平均数差值等)
固定效应模型 Mantel-Haenszel法 Peto法 General Variance -Based法 随机效应模型 Dersimonian and Laird法
23
3. 检测后得到的验后概率是否有助于 • 我们对病人的处理？
•
•
• • • • • • •
利用阳性似然比，计算验后概率后，要了解 该值是否已跨越诊断-治疗阈值(见图6-3，阈值B)， 若已跨越，说明病人的诊断已基本明确，应该开始 治疗，以使病人能及早获得最佳疗效。若验后概率 没有跨越诊断-治疗阈值，仍在阈值A~B之间，则应 进一步检查并给予适当治疗，以免延误病情。因此， 验后概率的计算，有利于病人及早得到合理的治疗， 有实用价值。
28
不需要作 诊断试验 不需治疗
进行诊断试验 并作相应治疗
不需再作 诊断试验 只需恰当 合理治疗
0 10% 100%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
A阈值 =诊断阈值
B阈值 =诊断-治疗阈值
图6-2
阈值分析示意图
29
• 3. 是否对随机分组的所有研究对象进 行了 • 意向性治疗分析？ •（1）意向治疗分析的概念
1
3. 影响循证医学产生的关键点
临床流行病学(DME)
——理论、方法基础 Meta-分析
——证据产生手段 网络支持系统
——Cochrane协作网
2
不仅要依靠证据， 还要考虑病人 的选择、医疗 环境条件。
最佳证据
1.病人资料 2.基础、临床、 流行病学研究 3.随机对照试验 4.系统综述
表5-1
11
系统综述的基本方法和步骤 如下（图5-1）：
1.确定题目、制定研究计划 2.检索文献 3.筛选文献 4.文献质量评价 5.资料提取 定性分析 6.资料分析 7.解释结果，撰写报告 8.更新系统综述 定量分析 亚组 分析 同质性好 同质性不好 随机 效应 模型 敏感性 分析 固定效应模型 （1）计算机检索 （2）手工检索 （3）追踪参考文献
6
1. 按研究设计方案分类 按方法学研究证据分为
1）原始研究证据
2）二次研究证据
• 1）原始研究证据
• • • • • • •
原始研究证据指直接以人群，即病人和（或） 健康人为研究对象，对相关问题进行研究所获 得的第一手数据，经统计学处理、分析、总结 而形成的研究报告。常见：随机对照试验； 交叉试验；自身前后对照试验；同期非随机 对照试验；队列研究；病例对照研究；横断面 调查； 病例分析；病例报告等。
！若没有明确、科学的方法去收集、选择、 评价临床研究资料，而仅单纯采用统计方法 将多个临床研究进行合成并不能保证结论的 真实性和可靠性。
10
三、系统综述与叙述性文献综述的区别与联系
叙述性文献综述有助于广泛了解某一疾病的全貌， 而系统综述则有助于深入了解某一具体疾病的诊治。
两者的主要区别如下（表5-1）：
16
（3） 敏感性分析 指改变某些影响结果的重要因素，如：纳入 标准、研究质量的差异、失访情况、统计方法 （固定效应或随机效应模型）和效应量的选择 （比值比或相对危险度）等，以观察同质性和 合成结果是否发生变化，从而判断结果的 稳定性及程度。
17
• • • • • • • •
2. 数据类型及效应量的表达 可用于Meta-分析的数据主要包括以下5类： （1）二分类变量资料 按照某种属性分为互不相容的两类，如：描述 临床结局时，选用存活、死亡，复发或不复发 等。 （2）数值变量/连续性变量资料 如：血压值、尿糖、CD4/CD8数等，往往有 度量衡单位，且能够精确测量。
21
• • • • • •
－(k－1) 2= IQ ×100%， Q I 2≤50%，其异质性可接受。 I 2＞50%，应选用随机效应模型。 I 2＜50%，应选用固定效应模型。 I 2＞75%，其异质性应查明来源后 谨慎进行 Meta-分析。
22
•
需要注意的问题 Q检验法的检验效能较低，若在纳入研究数目较少的情况下， 有时不能检测出异质性，出现假阴性结果，可考虑提高检验 水准，如：α=0.01，以增大检验效能。 若纳入研究过多，即使研究间结果是同质的，也能出现P＜
– 治疗域值odds =ATodds/-LR
26
若验后概率落在诊断阈值和治疗阈值 之间，则需要作联合试验。此时，前一个 诊断试验的验后概率就是下一个诊断试验 的验前概率。 联合试验总验后比=验前比×LR1×LR2
LR1为第一个试验的似然比， LR2为第二个试验的似然比。
若总的验后概率在行动阈值以下者 不治疗，大于行动阈值者治疗。
Ib
可信区间小的 随机对照试验
采用适当的成本计 算。对所有经过严 格验证的备选医疗 方案的结局进行了 比较分析，包括将 临床可观察到的变 异结合到重要变量 中进行敏感性分析
8
第一节
• • • • • • • • • • 1. 基本概念
系统综述概述
• 一、系统综述基本概念
一种全新的文献综合方法，指针对某一具体 临床问题（如：病因、诊断、治疗、预后）， 系统、全面地收集已发表或未发表的临床研究， 采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法， 筛选出符合质量标准的文献进行定性或定量合 （荟萃分析），得出可靠的综合结论。
15
（2）Meta-分析 根据资料类型及评价目的选择效应量并对其进行 定量合成分析。 分类变量：可选择比值比、相对危险度、危险度 差值和 (NNT)等作为效应量表示合成结果。 连续性变量：当结果测量采用同样度量衡单位时
应选择均数差值(MD)，而当结果测量采用不同度量衡 单位，如疼痛评分在不同研究中采用不同的量表时， 则应选择标化的均数差值(SMD)。 用Meta-分析合成结果时，可选择固定效应模型或 随机效应模型，结果采用森林图(forest plot)表示。
不同研究间不可避免存在差异，即异质性。
异质性分三类： 临床异质性(clinical heterogeneity)，指不同研究中 研究对象、干预措施和结果测量等存在的差异； 方法学异质性(methodological heterogeneity)，指 试验设计和质量在不同研究中存在的差异； 统计学异质性(statistical heterogeneity)，指不同 研究中干预措施的效应值存在的差异，是临床异质性和 方法学异质性导致的结果。
24
（1）诊断阈值（diagnostic threshold）
诊断试验结果为阴性或产Fra Baidu bibliotek似然比为0.1，
使验后概率低于某一数值时，不需要再做任何 试验而否定该病诊断，该数值为诊断阈值。
•诊断域值odds = ATodds/ +LR
25
（2）治疗阈值（treatable threshold）
若诊断试验结果为阳性或有非常高的似然比， 验后概率会非常高，此时，不需要进一步做其他 检查就可以肯定诊断，给予治疗，该值为治疗阈值
• • • • • • •
1. 问题的PICO格式 P (population/participants/patient/problem) 指特定的患病的人群。准确、简洁 I (intervention/exposure) 指干预。专指性 C (comparator/control) 指对照组或另一种 可用于比较的干预措施。专指性 O (outcome) 为结局。终期定义要准确
20
3. 异质性检验 由于一些潜在混杂因素依然存在，如：研究
对象、设计方案以及统计分析模型上的差异 等，均可导致异质性，若此时将结果强行 合并在一起，势必会出现问题。因此，Meta分析之前，应进行异质性检验。并根据异质 性检验结果，来决定是否估计合并效应量； 若异质性过于明显。则应探讨异质性的来源 并进行相应处理。 异质性检验方法：Q检验法与目测图形法等。
系统综述可以是定性的(Qualitative systematic
review)也可以是定量的（Quantitative systematic review)(此种系统综述含Meta-分析的过程)
9
（2）Meta-分析与系统综述的区别 目前，系统综述与Meta-分析两个名词 常被混用。
系统综述不一定都包括有Meta-分析过程 Meta-分析也不一定是系统综述
27
（3）行动阈值（action threshold ）
• • • • • •
Benefit×prop=Harm×(1-prop) ATodds=Harm/benefit= prop /(1-prop ) ATodds=Harm/benefit=10%/30%=1/3 转换为概率： prop=［(1/3)/(1＋1/3)］=25% 行动阈值为25％，即患病可能性＞25 ％时 • 治疗才有意义。
第一节
循证医学基本概念
一、循证医学基本概念 (evidence based medicine，EBM)
“临床诊治决策的科学方法学”。
在临床实践中，根据病人的实际情况及 检查结果，通过科学的方法获得最充分证据 并对病人做出最佳诊治决策的学科。
最充分证据：最新、最真实、最大量、 个人 证据+所有已有证据 最佳决策： 充分证据与病人实际情况最佳结合。
图5-1
系统评价程序图示
12
4. 避免选择文献和评价文献质量人员偏倚的方法
（1）可考虑一篇文章多人或盲法选择和评价。 （2）可采用专业与非专业人员相结合的共同选择和 评价办法，对于选择和评价文献中存在的意见 分歧可通过共同讨论或请第三方的方法解决。 （3）多人选择文献时，可计算不同评价者的一致性 （Kappa值)。 （4）可进行预试验，以摸索经验，标化和统一选择、 评价方法。
7
表4-2
推荐 证据 治疗、预防、 强度 级别 病因研究 1级 Ia 同质性随机对 照试验的系统 评价
牛津证据分级与推荐强度（2001）
预后研究 同质性前瞻性 队列研究的系 统评价。或经 验证的临床实 践指南 随访率>80% 的前瞻性队列 研究 诊断研究 同质性一流水 平的诊断性研 究的系统评价， 或经验证的临 床实践指南 纳入研究对象 适当。且与金 标准进行同步 独立盲法比较 的诊断性研究 经济学分析 同质性一流水平的 经济学研究的系统 评价
4
• 3. 临床循证的 5级证据 • A级：设计良好的RCT • B级：设计较好的队列及病例对照研究 • C级：病例报告或有缺点的临床试验 • D级：个人的临床经验 • E级：没有足够的证据以形成一种意见
根据证据的正确性和有用性、作用大小 和临床实用性，评价收集证据的依据。
5
• 四、构建临床循征问题的模式
• ☺
• •
• α
☺
• • • • • •
等。
情况，即异质性检验有统计学意义。因此，对Q 检验结果的 解释要慎重。此外，还有一些图表法用于展示异质性。如： 标准化 Z分值图、Radial图、Forest图(森林图)、L’Abbe图 其中，通过目测森林图可信区间重叠程度，借以判断异质性 最常用。若可信区间大部分重叠，无明显异常值一般可认定 同质性较高。
病人价值取向
1.文化程度 2.个人价值 3.经验 4.信仰
循证 医疗 决策
医疗环境 及条件
图1-3 循证医疗决策
3
• 二、临床研究最佳最新证据 • 1. 系统综述(Systematic review) • 2. 荟萃分析(Meta-analysis)
用此类方法可获得经过评价 和综合的资料作为证据。
13
2. 定量分析
定量分析（Quantitative synthesis)有： （1）同质性检验(或异质性检验) （2）Meta-分析 （3）敏感性分析
14
•
• •
（1）异质性检验
异质性检验(heterogeneity )： 系统综述或 Meta-分析将多个研究结果合成一个效应值，
•
• • • • • • • •
18
• （3）等级资料/有序多分类变量资料 • 按照某种属性分为多类，类与类间有程度或 • 等级上差异。如：疗效判定用痊愈、显效、 • 有效、无效等表示。 • 以上三类数据类型比较常见 • （4）计数数据 • 即同一个体在一定观察时间内可发生了多次 • 不良事件，如：心肌梗死、骨折、多次入院等。 • （5）生存资料 • 同时观察两类数据，即是否发生不良事件以及 • 发生不良事件的时间。
表5-3
模型假设
常用Meta-分析方法和效应指标
统计方法 效果测量形式
比(OR、RR) 比值比(OR) 比(所有类型)，差值(RD、 平均数差值等)和回归系数 比(所有类型)和差值(RD、 平均数差值等)
固定效应模型 Mantel-Haenszel法 Peto法 General Variance -Based法 随机效应模型 Dersimonian and Laird法
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3. 检测后得到的验后概率是否有助于 • 我们对病人的处理？
•
•
• • • • • • •
利用阳性似然比，计算验后概率后，要了解 该值是否已跨越诊断-治疗阈值(见图6-3，阈值B)， 若已跨越，说明病人的诊断已基本明确，应该开始 治疗，以使病人能及早获得最佳疗效。若验后概率 没有跨越诊断-治疗阈值，仍在阈值A~B之间，则应 进一步检查并给予适当治疗，以免延误病情。因此， 验后概率的计算，有利于病人及早得到合理的治疗， 有实用价值。
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不需要作 诊断试验 不需治疗
进行诊断试验 并作相应治疗
不需再作 诊断试验 只需恰当 合理治疗
0 10% 100%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
A阈值 =诊断阈值
B阈值 =诊断-治疗阈值
图6-2
阈值分析示意图
29
• 3. 是否对随机分组的所有研究对象进 行了 • 意向性治疗分析？ •（1）意向治疗分析的概念
1
3. 影响循证医学产生的关键点
临床流行病学(DME)
——理论、方法基础 Meta-分析
——证据产生手段 网络支持系统
——Cochrane协作网
2
不仅要依靠证据， 还要考虑病人 的选择、医疗 环境条件。
最佳证据
1.病人资料 2.基础、临床、 流行病学研究 3.随机对照试验 4.系统综述
表5-1
11
系统综述的基本方法和步骤 如下（图5-1）：
1.确定题目、制定研究计划 2.检索文献 3.筛选文献 4.文献质量评价 5.资料提取 定性分析 6.资料分析 7.解释结果，撰写报告 8.更新系统综述 定量分析 亚组 分析 同质性好 同质性不好 随机 效应 模型 敏感性 分析 固定效应模型 （1）计算机检索 （2）手工检索 （3）追踪参考文献
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1. 按研究设计方案分类 按方法学研究证据分为
1）原始研究证据
2）二次研究证据
• 1）原始研究证据
• • • • • • •
原始研究证据指直接以人群，即病人和（或） 健康人为研究对象，对相关问题进行研究所获 得的第一手数据，经统计学处理、分析、总结 而形成的研究报告。常见：随机对照试验； 交叉试验；自身前后对照试验；同期非随机 对照试验；队列研究；病例对照研究；横断面 调查； 病例分析；病例报告等。
！若没有明确、科学的方法去收集、选择、 评价临床研究资料，而仅单纯采用统计方法 将多个临床研究进行合成并不能保证结论的 真实性和可靠性。
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三、系统综述与叙述性文献综述的区别与联系
叙述性文献综述有助于广泛了解某一疾病的全貌， 而系统综述则有助于深入了解某一具体疾病的诊治。
两者的主要区别如下（表5-1）：
16
（3） 敏感性分析 指改变某些影响结果的重要因素，如：纳入 标准、研究质量的差异、失访情况、统计方法 （固定效应或随机效应模型）和效应量的选择 （比值比或相对危险度）等，以观察同质性和 合成结果是否发生变化，从而判断结果的 稳定性及程度。
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• • • • • • • •
2. 数据类型及效应量的表达 可用于Meta-分析的数据主要包括以下5类： （1）二分类变量资料 按照某种属性分为互不相容的两类，如：描述 临床结局时，选用存活、死亡，复发或不复发 等。 （2）数值变量/连续性变量资料 如：血压值、尿糖、CD4/CD8数等，往往有 度量衡单位，且能够精确测量。
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• • • • • •
－(k－1) 2= IQ ×100%， Q I 2≤50%，其异质性可接受。 I 2＞50%，应选用随机效应模型。 I 2＜50%，应选用固定效应模型。 I 2＞75%，其异质性应查明来源后 谨慎进行 Meta-分析。
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•
需要注意的问题 Q检验法的检验效能较低，若在纳入研究数目较少的情况下， 有时不能检测出异质性，出现假阴性结果，可考虑提高检验 水准，如：α=0.01，以增大检验效能。 若纳入研究过多，即使研究间结果是同质的，也能出现P＜
– 治疗域值odds =ATodds/-LR
26
若验后概率落在诊断阈值和治疗阈值 之间，则需要作联合试验。此时，前一个 诊断试验的验后概率就是下一个诊断试验 的验前概率。 联合试验总验后比=验前比×LR1×LR2
LR1为第一个试验的似然比， LR2为第二个试验的似然比。
若总的验后概率在行动阈值以下者 不治疗，大于行动阈值者治疗。
Ib
可信区间小的 随机对照试验
采用适当的成本计 算。对所有经过严 格验证的备选医疗 方案的结局进行了 比较分析，包括将 临床可观察到的变 异结合到重要变量 中进行敏感性分析
8
第一节
• • • • • • • • • • 1. 基本概念
系统综述概述
• 一、系统综述基本概念
一种全新的文献综合方法，指针对某一具体 临床问题（如：病因、诊断、治疗、预后）， 系统、全面地收集已发表或未发表的临床研究， 采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法， 筛选出符合质量标准的文献进行定性或定量合 （荟萃分析），得出可靠的综合结论。
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（2）Meta-分析 根据资料类型及评价目的选择效应量并对其进行 定量合成分析。 分类变量：可选择比值比、相对危险度、危险度 差值和 (NNT)等作为效应量表示合成结果。 连续性变量：当结果测量采用同样度量衡单位时
应选择均数差值(MD)，而当结果测量采用不同度量衡 单位，如疼痛评分在不同研究中采用不同的量表时， 则应选择标化的均数差值(SMD)。 用Meta-分析合成结果时，可选择固定效应模型或 随机效应模型，结果采用森林图(forest plot)表示。
不同研究间不可避免存在差异，即异质性。
异质性分三类： 临床异质性(clinical heterogeneity)，指不同研究中 研究对象、干预措施和结果测量等存在的差异； 方法学异质性(methodological heterogeneity)，指 试验设计和质量在不同研究中存在的差异； 统计学异质性(statistical heterogeneity)，指不同 研究中干预措施的效应值存在的差异，是临床异质性和 方法学异质性导致的结果。
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（1）诊断阈值（diagnostic threshold）
诊断试验结果为阴性或产Fra Baidu bibliotek似然比为0.1，
使验后概率低于某一数值时，不需要再做任何 试验而否定该病诊断，该数值为诊断阈值。
•诊断域值odds = ATodds/ +LR
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（2）治疗阈值（treatable threshold）
若诊断试验结果为阳性或有非常高的似然比， 验后概率会非常高，此时，不需要进一步做其他 检查就可以肯定诊断，给予治疗，该值为治疗阈值
• • • • • • •
1. 问题的PICO格式 P (population/participants/patient/problem) 指特定的患病的人群。准确、简洁 I (intervention/exposure) 指干预。专指性 C (comparator/control) 指对照组或另一种 可用于比较的干预措施。专指性 O (outcome) 为结局。终期定义要准确
20
3. 异质性检验 由于一些潜在混杂因素依然存在，如：研究
对象、设计方案以及统计分析模型上的差异 等，均可导致异质性，若此时将结果强行 合并在一起，势必会出现问题。因此，Meta分析之前，应进行异质性检验。并根据异质 性检验结果，来决定是否估计合并效应量； 若异质性过于明显。则应探讨异质性的来源 并进行相应处理。 异质性检验方法：Q检验法与目测图形法等。
系统综述可以是定性的(Qualitative systematic
review)也可以是定量的（Quantitative systematic review)(此种系统综述含Meta-分析的过程)
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（2）Meta-分析与系统综述的区别 目前，系统综述与Meta-分析两个名词 常被混用。
系统综述不一定都包括有Meta-分析过程 Meta-分析也不一定是系统综述
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（3）行动阈值（action threshold ）
• • • • • •
Benefit×prop=Harm×(1-prop) ATodds=Harm/benefit= prop /(1-prop ) ATodds=Harm/benefit=10%/30%=1/3 转换为概率： prop=［(1/3)/(1＋1/3)］=25% 行动阈值为25％，即患病可能性＞25 ％时 • 治疗才有意义。
第一节
循证医学基本概念
一、循证医学基本概念 (evidence based medicine，EBM)
“临床诊治决策的科学方法学”。
在临床实践中，根据病人的实际情况及 检查结果，通过科学的方法获得最充分证据 并对病人做出最佳诊治决策的学科。
最充分证据：最新、最真实、最大量、 个人 证据+所有已有证据 最佳决策： 充分证据与病人实际情况最佳结合。
图5-1
系统评价程序图示
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4. 避免选择文献和评价文献质量人员偏倚的方法
（1）可考虑一篇文章多人或盲法选择和评价。 （2）可采用专业与非专业人员相结合的共同选择和 评价办法，对于选择和评价文献中存在的意见 分歧可通过共同讨论或请第三方的方法解决。 （3）多人选择文献时，可计算不同评价者的一致性 （Kappa值)。 （4）可进行预试验，以摸索经验，标化和统一选择、 评价方法。
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表4-2
推荐 证据 治疗、预防、 强度 级别 病因研究 1级 Ia 同质性随机对 照试验的系统 评价
牛津证据分级与推荐强度（2001）
预后研究 同质性前瞻性 队列研究的系 统评价。或经 验证的临床实 践指南 随访率>80% 的前瞻性队列 研究 诊断研究 同质性一流水 平的诊断性研 究的系统评价， 或经验证的临 床实践指南 纳入研究对象 适当。且与金 标准进行同步 独立盲法比较 的诊断性研究 经济学分析 同质性一流水平的 经济学研究的系统 评价
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• 3. 临床循证的 5级证据 • A级：设计良好的RCT • B级：设计较好的队列及病例对照研究 • C级：病例报告或有缺点的临床试验 • D级：个人的临床经验 • E级：没有足够的证据以形成一种意见
根据证据的正确性和有用性、作用大小 和临床实用性，评价收集证据的依据。
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• 四、构建临床循征问题的模式
• ☺
• •
• α
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等。
情况，即异质性检验有统计学意义。因此，对Q 检验结果的 解释要慎重。此外，还有一些图表法用于展示异质性。如： 标准化 Z分值图、Radial图、Forest图(森林图)、L’Abbe图 其中，通过目测森林图可信区间重叠程度，借以判断异质性 最常用。若可信区间大部分重叠，无明显异常值一般可认定 同质性较高。
病人价值取向
1.文化程度 2.个人价值 3.经验 4.信仰
循证 医疗 决策
医疗环境 及条件
图1-3 循证医疗决策
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• 二、临床研究最佳最新证据 • 1. 系统综述(Systematic review) • 2. 荟萃分析(Meta-analysis)
用此类方法可获得经过评价 和综合的资料作为证据。
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2. 定量分析
定量分析（Quantitative synthesis)有： （1）同质性检验(或异质性检验) （2）Meta-分析 （3）敏感性分析
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（1）异质性检验
异质性检验(heterogeneity )： 系统综述或 Meta-分析将多个研究结果合成一个效应值，
•
• • • • • • • •
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• （3）等级资料/有序多分类变量资料 • 按照某种属性分为多类，类与类间有程度或 • 等级上差异。如：疗效判定用痊愈、显效、 • 有效、无效等表示。 • 以上三类数据类型比较常见 • （4）计数数据 • 即同一个体在一定观察时间内可发生了多次 • 不良事件，如：心肌梗死、骨折、多次入院等。 • （5）生存资料 • 同时观察两类数据，即是否发生不良事件以及 • 发生不良事件的时间。